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2015-11-19?会议
2015 CSN专题报道?CSN?膜性肾病
膜性肾病发病机制研究进展
报告者：复旦大学附属华山医院肾病科 ?郝传明 ?
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膜性肾病是由于免疫复合物在肾小球上皮下形成或沉着，引起基底膜及足细胞的病变，导致蛋白尿。膜性肾病70%~80%为特发性。其他疾病，如感染、肿瘤、药物等也可导致膜性性肾病（继发性膜性肾病）。近年来，我国膜性肾病的发病率在逐年增加。
抗M型磷脂酶A2受体（PLA2R）相关膜性肾病以及PLA2R抗体测定的临床意义 ?2009年Beck等在特发性膜性肾病患者的血清中发现了抗M型磷酸二脂酶的自身抗体。该自身抗体产生的机制尚不清楚。全基因组关联研究（GWAS）提示，PLA2R和人类白细胞抗原（HLA）的基因多态性与膜性肾病的发病相关。PLA2R相关膜性肾病占特发性膜性肾病的70%~80%。研究提示抗PLA2R自身抗体的产生是导致膜性肾病的重要机制；血清PLA2R自身抗体水平的变化和高低与膜性肾病的缓解、对治疗的反应以及疾病的复发有关。2014年Tomas等在非PLA2R膜性肾病患者血清中发现1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）自身抗体。THSD7A抗体阳性膜性肾病占特发性膜性肾病的3%左右。
部分精彩幻灯
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膜性肾病治疗新进展
报告者：山东大学第二医院肾内科 ?关广聚
长期以来对原发性膜性肾病的治疗一直存在着争议。因部分病人在起病后几个月甚至数年可能出现自发缓解，而糖皮质激素及细胞毒药物本身存在副反应。为避免观察时间过长延误病情，有专家主张对于持续性蛋白尿病人，不管程度轻重在实施治疗前先进行6个月的密切动态随访，并给予一般对症处理，必要时给予药物治疗。
（1）、一般处理
a、休息与活动：当发生肾病综合征时应以卧床休息为主以增加肾血流量，利于利尿。但应保证适度活动防止血栓形成及血栓并发症的出现。当肾病综合征缓解后逐步增加活动量。
b、饮食：水肿明显时应低盐饮食。关于蛋白质摄入，现一致认为限制蛋白摄入可延缓肾功能损害的进展。低蛋白饮食加必需氨基酸治疗可在保证病人营养的同时减少蛋白尿，保护肾功能。本病常合并高脂血症，故主张低脂饮食以减少高血脂带来的动脉硬化等并发症的发生。一组报道供给受试动物丰富的多不饱和脂肪酸可使动物血脂下降，尿蛋白减少，肾小球硬化程度减轻。
(2)、利尿治疗：根据病情选择性适度使用各种利尿药。
（3）、降脂治疗：高血脂可以促使肾小球硬化，增加心脑血管并发症的发生。肾病综合征的高脂血症除脂蛋白量的变化，还存在脂蛋白组成改变及载脂蛋白谱变化。故近来比较重视降脂治疗。主要有3-羟基-3甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(他汀类)，它通过减少内源性胆固醇合成和上调低密度脂蛋白受体数量与活性，有效降低胆固醇，但降低三酰甘油作用较差。有报道应用洛伐他汀(lovatatin)20～60mg/d，6周可使低密度脂蛋白胆固醇下降30%。胆酸类降脂药物通过阻断胆汁酸肠肝循环，减少胆汁的再利用而降血脂。
纤维酸类降脂药物通过干扰肝内三酰甘油和胆固醇合成，降低血浆胆固醇浓度。普罗布考(丙丁酚)能增加胆固醇降解、抗氧化、防止氧化型低密度脂蛋白形成。
（4）、抗凝：本病存在高凝状态，这与肾病综合征凝血、纤溶因子的变化、血液浓缩等多因素有关。强利尿药及长期大量糖皮质激素的应用更加重了这一倾向。对这些病人宜预防性应用抗凝药物。
（5）、降低蛋白尿：除低蛋白饮食外，还可应用下述药物：
①血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)：研究表明ACEI对于治疗蛋白尿、纠正脂质代谢紊乱、延缓肾功能损害等方面均有效。每天使用依那普利5mg可以将蛋白尿由10.5g/d降至5.3g/d，且不影响平均动脉压、肾小球滤过率及有效的肾血浆血流。
②非固醇类解热镇痛药：此类药物如吲哚美辛通过抑制前列腺素合成减少肾脏血流量及部分恢复肾小球机械性屏障来达到减少蛋白尿的效果。由于该类药物影响肾小球滤过压，且停药后易发生病情反复，现不提倡应用。
③中药雷公藤亦具有一定的降尿蛋白效果。
(6)免疫刺激剂：左旋咪唑可刺激T细胞功能，加强免疫调节。应用冻干卡介苗治疗难治性肾病综合征，取得较好疗效。
(7)静脉输注免疫球蛋白：用IgG治疗膜性肾病，IgG的具体用法是0.4g/kg，每周连续3天持续2个月，其后改为0.4g/kg，每3周1次持续10个月。其作用机制可能有：IgG刺激单核细胞产生白介素-1(IL-1)受体拮抗药，抑制自身抗体生成，减少IL-1、γ-干扰素等细胞因子合成，降低白细胞黏附分子表达等。
（8）、糖皮质激素及细胞毒药物
a、糖皮质激素：对于单纯使用激素治疗MN的疗效，目前仍有争议。有三大组前瞻性随机对照研究，它们对激素疗效评价不一致。据美国成人原发性肾综研究协会报道，采用大剂量激素(8周疗程)隔天晨服泼尼松100～150mg治疗34例病人，其内生肌酐清除率>40ml/min，服用安慰剂的对照组为38例。服用激素组于8周后减量，并在4周内减量至停服。随访2年后发现用药组能较好地保存肾功能，并有一过性尿蛋白下降。但另2组调查发现如随诊时间延长至36个月或将泼尼松使用改为45mg/m2持续6个月并将内生肌酐清除率(Ccr)在15～40ml/min的病人亦纳入观察范围，则泼尼松的疗效不再显著。Tu等报道给病人隔天使用泼尼松60～200mg，长达6～12个月可使已损伤的肾功能得到改善或稳定，但如考虑到长期使用激素的不良反应，利弊则难以权衡。另外曾有短期单用甲泼尼松龙冲击治疗的报道，但由于其后没有随访资料，难下结论。总之对于原发性膜性肾病患者不宜单用糖皮质激素治疗。
b、细胞毒药物：
①环磷酰胺(CTX)与糖皮质激素合用：在一次小规模试验中10例肾病综合征且伴肾功能中度损害的病人，接受常规泼尼松和环磷酰胺(CTX)(100mg/d)治疗1年，结果9人肾功能损害减轻，蛋白尿平均水平由11.9g/d降至2.3g/d;其中8人随访12～42个月病情一直稳定。另一组调查为10例病人给予泼尼松和环磷酰胺(CTX)口服治疗，5年后仅1人发生肾衰;对照组17人中有10人发生肾衰需要血透治疗。一项双盲对照研究指出，泼尼松与环磷酰胺(CTX)联合疗法较泼尼松单用治疗效果无明显差别。
②苯丁酸氮芥与糖皮质激素合用：治疗的具体做法是交替使用甲泼尼松龙和苯丁酸氮芥各1个月，6个月为1个疗程。甲泼尼松龙每天静注1g，连续3天，接着口服甲泼尼龙0.4mg/(kg?d)或泼尼松0.5mg/(kg?d)，连服27天。下一个月改为单用苯丁酸氮芥0.2mg/(kg?d)。甲泼尼龙及泼尼松单独应用与激素与苯丁酸氮芥合用治疗的疗效比较，证明苯丁酸氮芥协助治疗有效。上述正规交替治疗对肾功能已有损害患者的疗效各家报道不一，一些学者认为只要适当减少激素和苯丁酸氮芥的用量对病人仍有益，另一些指出激素和细胞毒药合用将使肾功能损害进一步加重。
c、环孢素(CsA)
一次回顾性调查，比较了9例环孢素(CsA)治疗组[环孢素3.5mg/(kg?d)]和8例安慰剂对照组，用药1年的疗效，这17个病人原均有持续大量蛋白尿和肾功能损害，结果是用药组31%蛋白尿减少，88%肾损害进展延缓;而对照组仅14%出现蛋白尿减少，77%肾功能恶化。随访观察2年后环孢素(CsA)治疗组的疗效更佳。然而停用CsA一周后蛋白尿易再度反跳。协和医院报道，使用环孢素(CsA)治疗膜性肾病所致肾病综合征7例，其中3例24h蛋白定量
?10、预后 ?
认为MN临床自发缓解率为22%～28.5%。回顾大量临床资料，对治疗或未治疗的膜性肾病患者健康搜索，10年总体存活率约为83%和88%，若不考虑以往治疗，NS患者10年存活率为70%大部分患者为轻中度蛋白尿，病程呈良性经过。 对于MN的预后诸家看法不一但多数认为妇女儿童、青年以及继发性(药物)膜性肾病患者预后较好。男性、老年发病大量蛋白尿(>10g/d)、严重高血压、严重高脂血症、早期出现肾小球滤过率下降、肾脏病理改变呈较高分期(如Ⅲ期、Ⅳ期)肾小管萎缩及间质纤维化均提示预后不良。而尿蛋白少于3.5g/d，或发病前3年中肾功能正常的患者预后较好。?
11、预防
（1）、注意休息，避免劳累，预防感染，饮食以低蛋白为主注意补充维生素避免应用损害肾脏的药物。?
（2）、在药物治疗期间每1～2周门诊复诊，观察尿常规，肝肾功能，儿童患者应注意生长发育情况，以指导疗程的完成。?
（3）、活动性病变控制后及疗程完成后，应重复肾活检，观察肾组织病理改变情况，判断是否存在慢性化倾向，以便及时采取措施。?
（4）、注意保护残存肾功能，纠正使肾血流量减少的各种因素(如低蛋白血症脱水、低血压等)以及预防感染，都是预防中不可忽视的重要环节。对于影响病人疗效和长期预后的并发症，应积极给予治疗：?
(5)感染：激素治疗易发生感染，一旦发现应及时选用对致病菌敏感、强效且无肾毒性的抗生素积极治疗有明确感染灶者应尽快去除。?
(6)血栓及栓塞并发症：一般认为，当血浆白蛋白浓度低于20g/L时，提示存在高凝状态，即应开始预防性抗凝治疗。抗凝药一般应持续应用半年以上抗凝及溶栓治疗时均应避免药物过量导致出血。?
(7)急性肾衰竭：肾病综合征并发急性肾衰竭如处理不当可危及生命，若及时给予正确处理，大多数病人可望恢复
12、饮食原则 ?
（1）、膜性肾病病人的饮水量正常人尿量一般一天1-2公斤，急性肾炎、急性肾衰少尿期以及肾病综合征、慢性肾衰伴少尿浮肿患者，要控制入水量。因为喝进去排不出去，水潴留在人体内加重水肿，也易加重高血压，此时水入量以尿量加500毫升为宜。尿量增多后入水量可放宽。而尿量正常的患者入水量不限。另外，泌尿系感染患者如急性肾盂肾炎、尿道炎、膀胱炎等，除及时就诊服药外，多饮水、多排尿对病的康复是十分有利的。
（2）、膜性肾病人可否吃鱼、虾、蛋、肉类食物鱼虾类食物，有的肾脏病人自觉不吃，认为对肾不好，其实，此类食物为优质蛋白，在有过敏性疾病如过敏性紫癜，紫癜性肾炎时因怀疑异性蛋白过敏或有鱼虾过敏史者须慎用，一般是不需禁忌的。鱼、虾、蛋、肉类食物含丰富的动物蛋白，是人体细胞、组织主要的构造材料，对人体十分重要，进食含蛋白食物后肝脏分解，肾脏排泄，所以当肾脏功能下降时，要适当减少蛋白入量，以既满足人体代谢营养需要，又不增加肾脏负担为原则。有的患者肾脏病并不严重而不敢吃蛋白，或病情需限蛋白时而不在乎都是不正确的。
（3）、不要暴饮暴食，不食用不洁食物。
（4）、有些膜性肾病病人病程长，恢复慢，经常互相讨论，交流信息、体会。需要说明的是，每人都有各自的特点，不要互相效仿。
（5）、膜性肾病病人盐、碱的摄入我们正常成年人每天摄入盐量约5-6克，有的地区吃盐量每人每天到12克，盐为氯化钠，碱为碳酸钠，苏打为碳酸氢钠，进食含钠的盐碱过多，容易使水潴留在人体内，诱发水肿，所以对肾性水肿患者应该控制盐碱入量，每人进盐2-3克即为低盐饮食。无盐饮食也不科学，时间长了易乏力、头晕等。
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