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一、地中海贫血的发病机理

地中海贫血是一种遗传性慢性溶血性贫血，因最早在地中海沿岸的意大利、希腊、马耳他等地区发现，故称地中海贫血。我国主要是长江以南地区，尤其是四川、广东、广西、海南、福建、云南等地区发病率较高，约为2.5％～20％，而广东及广西两省的出生发病率分别高达10％及20％。地中海贫血的发病机理是由于珠蛋白基因突变、缺失所致使的珠蛋白肽链合成受阻,导致血红蛋白结构出现改变,使红细胞寿命缩短，产生的慢性溶血性贫血。

二、地中海贫血的分型和分类

地中海贫血一般根据基因缺失或基因突变进行分型，临床上最常见的是α-地中海贫血和β-地中海贫血。α-地中海贫血的基因变异类型分为缺失型和点突变型，其中，-SEA/αα、-α3.7/αα、-α4.2/αα、αCSα/αα、αQSα/αα这5种变异类型占我国人群突变的90%。β-地中海贫血常见的基因变异类型是IVS-II-654、CD41-42、CD17、-28、CD26等。

地中海贫血的分型

三、地中海贫血的临床表现及实验室检查结果

（一）临床表现

1、静止型及轻型地中海贫血：患者无不适症状，一般在调查家族史或体检时发现。血红蛋白>80g/L,MCV<80fl，MCH<27pg，血清铁蛋白>14ug/L。

2、中间型地中海贫血：可有面色苍白、乏力、食欲不振、免疫功能地下、发育缓慢、肝脾肿大、头晕、头痛、心悸等贫血症状。血红蛋白<80g/L,患者大多可存活至成年，需要间断输血来改善贫血症状。

3、重型地中海贫血：重型α-地中海贫血多在胎儿期，刚出生或生后不久死去，胎儿全身水肿，肚子大。重型β-地中海贫血出生数日即出现贫血、肝脾肿大进行性加重，黄疸，并有表情呆滞、痴呆型面容、发育不良、贫血逐渐明显。需要不断输血维持生命，如果不做骨髓移植，很少能存活至成年。

（二）实验室检查

1、骨髓象:红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，体积偏小，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高。

2、红细胞渗透脆性实验：红细胞渗透脆性减低。

3、血红蛋白电泳：正常参考值是HbA：95-99％，HbA2：0％-3.5％，HbF：0％-2.0％。（注：不同实验室检验参考值有微小差异）

（1）β-地贫：

轻型：HbA正常或减少，HbA2含量增高和或HbF增高。

中间型：HbA减少，HbF含量升高,HbA2含量正常或增高。

重型：HbA含量很低，HbF含量明显增高，大多>0.40。

（2）α-地贫：

静止型：HbA2和HbF正常。

轻型：HbA2正常低限，HbF含量正常。

中间型（HbH病）：HbA2及HbF含量正常。Hb电泳可出现HbH区带。红细胞渗透脆性试验降低，红细胞包涵体试验阳性。

重型（Hb Bart’s胎儿水肿综合征）：血红蛋白电泳中Hb Bart's>80%，

或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。

4、基因检测

1、缺失型α地中海贫血基因分析——α珠蛋白基因型缺失

2、非缺失型α地中海贫血基因分析——α珠蛋白基因型点突变

3、β地中海贫血基因分析——β珠蛋白基因17种常见位点突变

四、地中海贫血的遗传规律

中间型或重型地中海贫血患者很难存活至成年，所以平素无症状，在婚前检查或孕检时才发现夫妻一方或双方携带有地中海贫血的基因的人，基本是轻型或携带型的地中海贫血患者。

那么携带有地中海贫血基因的夫妻到底能不能孕育正常的孩子呢？孩子有多大的几率会是中间型或重型地中海贫血患者呢？下面我用图的形式解释一下α-地中海贫血和β-地中海贫血的遗传规律。

1、α-地中海贫血：假设A代表有α基因突变或缺失，a代表没有α基因突变或缺失，那么重型α-地中海贫血患者的基因改变为AA/AA，中间型患者的基因改变为AA/Aa或Aa/Aa,轻型患者的基因突变为AA/aa,携带型（静止型）的基因改变为Aa/aa，正常人的基因为aa/aa。

共有五种相配的可能，只有夫妻双方都为轻型患者（AA/aa），才有25%可能孕育重型地中海贫血患儿，必须要提前进行胎儿的基因筛查，重型患儿建议提前终止妊娠。其他四种类型的胎儿可能为轻型或携带型或正常人的，可以生育，是否提前进行胎儿基因筛查，尊重准父母意见。

α-地中海贫血遗传类型（一）

α-地中海贫血遗传类型（二）

α-地中海贫血遗传类型（三）

α-地中海贫血遗传类型（四）

α-地中海贫血遗传类型（五）

2、β-地中海贫血：假设B代表有β基因突变或缺失，b代表没有β基因突变或缺失，那么中间型或重型的基因改变为B/B,轻型或携带者的基因改变为B/b,正常人的基因为b/b。

只有夫妻双方都为β-地中海贫血携带患者，才有25%的可能孕育重型β-地中海贫血患儿，需要提前进行胎儿基因筛查，重型患儿不建议生育。夫妻一方为β-地中海贫血携带患者而另一方为正常人，孩子仍为轻型或携带型或正常人，可以生育，是否提前进行胎儿基因筛查，尊重准父母意见。

β-地中海贫血遗传类型（一）

β-地中海贫血遗传类型（二）

3、如果夫妻一方携带有α基因突变，另一方携带有β基因突变，且均为轻型或携带型，那么子女同时携带α基因突变和β基因突变的几率为25%，只携带α基因突变的几率为25%，只携带β基因突变的几率为25%，未携带α和β基因突变的几率为25%。所以是可以怀孕生育的。

α和β-地中海贫血遗传规律

五、地中海贫血基因筛查

1、婚检或第一次孕检时，血常规的检验项目中含有血红蛋白(HGB)、平均红细胞体积（MCV）、红细胞平均血红蛋白量(MCH)。如果HGB正常或轻度降低（80-110g/L），但MCV明显降低(60-78fl)，MCH明显降低（21-26pg），表现为小细胞低色素性贫血，必须要抽血化验血清铁蛋白，可初步鉴别缺铁性贫血与地中海贫血。

2、如果血清铁蛋白<14ug/L，考虑为缺铁性贫血，可进行补铁治疗后复查。缺铁性贫血的患者，口服铁剂或静脉注射铁剂后1-2个月，血红蛋白和血清铁蛋白可完全恢复正常范围。

3、如果血清铁蛋白在正常范围（14-300ug/L），甚至明显升高（301-2000ug/L），则进行地中海贫血基因筛查，并检验血红蛋白电泳。建议夫妻双方都接受基因筛查。

4、如果夫妻一方为α或β携带者，或夫妻双方分别携带两种不同的基因改变，胎儿没有中型或重型地中海贫血可能的话，可以在怀孕期间进行胎儿基因检测，也可以在胎儿出生后采集静脉血进行基因检测，了解胎儿是否携带基因改变。

5、如果夫妻双方均为地中海贫血基因携带者，胎儿有中型或重型地中海贫血可能的话，建议在胎儿五个月后，进行羊水穿刺获取胎儿基因进行筛查。如为中型或重型地中海贫血患儿，建议提前终止妊娠。

6、如果夫妻一方或双方携带有地中海贫血基因，胎儿有患地中海贫血可能，但也有基因正常的可能，要想优生优育，可进行人工干预辅助生殖，筛查受精卵的基因，选择基因正常的受精卵进行植入（详情请咨询妇产科医生）。

7、怀孕期间进行胎儿基因筛查的方法有：绒毛采检、羊膜穿刺、抽胎儿脐带血等，但也可能有流产的风险。 （详情请咨询妇产科医生）

六、治疗

（一）地中海贫血主要以预防为主，轻型或携带型地中海贫血患者，平时仅轻度贫血，无明显不适症状，不需治疗。

（二）中间型或重型地中海贫血患者，主要靠长期输血和长期使用除铁剂维持生命。

1、重型地中海贫血患者输血指征：① Hb＜90g/L时启动输血计划；② 每2～5周输血1次，每次输浓缩红细胞0.5～1单位/10 kg，每次输血时间大于3～4 h；③ 输血后Hb维持在90～140 g/L。

2、选择血液制品的原则：①推荐使用去除白细胞的浓缩红细胞悬液；②对有严重过敏反应者应选择洗涤红细胞；③避免应用亲属的血液。

3、对于长期输血的患者，会出现铁负荷过载现象。每输注200ml红细胞悬液会带入200-250mg的铁质，因此输血同时要配合祛铁治疗。

①铁负荷评估：检测血清铁蛋白是反映机体铁负荷状况最简单实用的方法，建议每3～6个月动态检测1次。

②开始祛铁治疗时机和监测：输血次数≥10～20次，或血清铁蛋白＞1000 μg/L。祛铁治疗后每3～6个月监测血清铁蛋白，当血清铁蛋白<1000/L可暂停使用铁螯合剂。

③祛铁药物：目前临床上应用的铁螫合剂主要包括去铁胺（DFO）、去铁酮（DFP）和地拉罗司（DFX）。祛铁剂的不良反应，可能有视听觉损害、肝肾功能损害、生长发育迟缓、过敏反应、粒细胞缺乏症、关节疼痛、胃肠道症状、皮疹、血肌酐升高等。

（三）中型或重型地中海贫血患者推荐进行HLA相合的同胞供者的异基因造血干细胞移植。

总之，地中海贫血的轻型和携带型患者，基本不影响生活，也不需要治疗，不必有过重的心理负担。但是做好夫妻双方的婚前和孕前体检，对孕育下一代非常的重要。

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