原创 2016-09-26 汪丙松 首发于丁香园儿科时间
新生儿黄疸是新生儿时期最常见的临床问题之一，大约 60% 的足月儿，80% 的早产儿出生后 1 周内都会出现不同程度的黄疸，因其具有高发病率、高住院率及高致残率 [1] 而受到广大临床围产医学工作者尤其是儿科医师的重视。
最近，国家食品药品监督管理总局禁止茵栀黄注射液用于新生儿黄疸引起了广大儿医生的高度关注与思考，那么除此之外，关于新生儿黄疸还有哪些需要儿科医师关注与思考的问题呢？
为此，作者就当前新生儿黄疸诊治中的主要困惑进行归类总结，希望对大家的临床工作有所帮助。
1. 新生儿黄疸与新生儿高胆红素血症的诊断有何区别？
很多基层医生或者刚入临床的年轻医生可能会发现，同一个患儿，有医生诊断为新生儿黄疸，而另一个医生可能诊断为新生儿高胆红素血症，而且，不同的文献也有类似不同的描述，那么二者有区别吗？
该问题目前尚没有一个统一的意见，一般认为二者是没有区别的，新生儿黄疸是临床症状诊断，新生儿高胆红素血症是实验室诊断 [1]，只是从不同的角度来描述同一个问题罢了。
但是，如根据 Bhutani 曲线来判断则是有区别的，因为按照此标准，只有血清胆红素水平超过 95 百分位时才能定义为高胆红素血症（参考问题 4 及图 1、2、3），也是需要临床干预的标准，而低于此标准，则可能属于新生儿黄疸，需要随访、观察。
2. 新生儿黄疸的干预目标与目前国内诊治现状如何？
根据中华儿科学会于 2014 年最新发布 [2] 的《新生儿高胆红素血症诊断与治疗专家共识》，新生儿黄疸的干预目标是降低血清胆红素水平，预防重度高胆红素血症与胆红素脑病的发生。
目前国内新生儿黄疸的诊疗现状是对大多数患儿都会出现的生理性黄疸存在过度治疗现象，而对于早产儿及其有高危因素的患儿存在一定程度的忽视与明显的干预不足，由此而导致部分患儿发生胆红素脑病的严重后果 [3, 4]。
因此，目前国内新生儿黄疸的诊治现状是过度治疗与干预不足并存，尤其对临床上可防可治的新生儿胆红素脑病的忽视应该引起广大儿科医生重视。
3. 如何重新审视生理性黄疸与病理性黄疸的概念及其临床应用价值？
关于「生理性黄疸」与「病理性黄疸」这两个沿用多年的概念，其临床意义已经不断遭到质疑，临床上不断有在生理性黄疸所规定的血清胆红素水平以下而发生了神经系统后遗症的病例发生。实际上，早在 2006 年，美国著名的新生儿学家 Maisels 就已经提出应当停止使用生理性黄疸与病理性黄疸的分类方法 [5]。
虽然目前国内的教科书仍然使用「生理性黄疸」与「病理性黄疸」的分类，但是需要注意的是生理性黄疸始终为排除性诊断，判断「生理」与「病理」的血清胆红素最高界值——足月儿＜221umol/L（12.9 mg/dl）；早产儿＜256umol/L（15 mg/dl），常常受到个体差异、种族、遗传、地区及不同喂养方式的影响，强调依据患儿胎龄、日龄及影响新生儿黄疸的高危因素来评估患儿风险，以边对存在潜在风险的患儿及时发现，尽早干预，防治胆红素脑病的发生 [6]。
4. 什么是 Bhutani 曲线？
Bhutani 曲线即新生儿小时胆红素列线图（图 1、2），由美国著名儿科学家 Bhutani 教授首次描述并应用于临床，自 2004 年经美国儿科学会推荐其作为胎龄大于 35 周的新生儿高胆红素血症的诊断或干预标准以来，受到全球新生儿学专家的肯定 [7]。
2014 年中华儿科学会发布的《新生儿高胆红素血症诊断与治疗专家共识》建议使用该标准作为新生儿黄疸的诊断与干预标准。由于新生儿出生后胆红素水平是一个动态变化的过程，该标准将患儿日龄、胎龄与高危因素（见图 1、2）与所测得血清胆红素相结合，当血清胆红素超过 95 百分位时定义为高胆红素血症，建议采取干预措施，并以此制定了光疗、换血标准，使新生儿黄疸的治疗更加精细化、精准化，降低了重症高胆红素血症与胆红素脑病的发生率。
图 1 新生儿小时胆红素列线图（胎龄 ≥ 35 周的光疗参考曲线）[2]。注：高危因素包括：同族免疫性溶血，葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，窒息、显著的嗜睡、体温不稳定、败血症、代谢性酸中毒、低蛋白血症
图 2 新生儿小时胆红素列线图（胎龄 35 周以上早产儿及足月儿换血参考标准）[2]
5. 经皮测胆红素与血清胆红素测定有何区别？
理论上二者所测定数值应该是相等的，但是由于受到光疗与皮肤色素的影响，其测量结果可能会有一定出入，尤其是在血清胆红水平较高时经皮测胆红素可能会低于实际血清胆红素水平，所以，一般经皮测胆红素超过小时胆红素列线图的 75 百分位时建议进行血清胆红素水平测定。
6. 急性胆红素脑病与核黄疸概念及临床表现有何区别？
（1）急性胆红素脑病 （acute bilirubin encephalopathy，ABE）
通常是描述生后 1 周左右出现的胆红素毒性的急性期表现。临床表现常分为：初期、中期及极期。
初期：表现为嗜睡，肌张力减弱，吸吮力弱，经过恰当和及时的治疗，此期是可逆的；
中期：表现为中度迟钝，易激惹，张力亢进，可高度兴奋和哭声高尖，也可嗜睡及肌张力减低交替出现，张力亢进主要表现为颈后仰和角弓反张，此期大多是不可逆的；
极期：表现为显著的颈后仰和角弓反张，哭声尖锐，食欲减退，呼吸暂停，高度兴奋，极度迟钝至昏迷，有时出现癫痫发作甚至死亡，此期的中枢神经系统损害是不可逆的 [7]。
（2）核黄疸
临床又称为慢性胆红素脑病 （chronic bilirubin encephalopathy，CBE），用于描述胆红素毒性所致慢性、永久性的脑损伤。
典型表现为核黄疸四联征，即有听觉神经受损伴或不伴听力丧失或耳聋；肌张力异常伴或不伴手足徐动症；动眼神经不全麻痹；牙釉质发育不良 [8]。
7. 头颅 MRI 可用于新生儿胆红素脑病的诊断吗？
头颅 MRI 对于新生儿胆红素脑病的诊断有较高价值，急性期特征性表现为 T1WI 苍白球对称性高信号，部分重症患儿也可累及小脑齿状核及其它神经核团，结合患儿临床表现及脑干听觉诱发电位即可诊断。慢性期的特征性 MRI 则表现为急性期发病 2~3 个月后 T1WI 苍白球对称性高信号消失， T2WI 上开始出现苍白球对称性的高信号影，提示核黄疸的发生，预后不良 [9]，具体影像表现见图 3~4[10]。
值得注意的是头颅 MRI 尤其适用于胆红素脑病患儿的动态随访 [9]。
图 3 提示胆红素脑病急性期患儿头颅 MRI T1WI 双侧苍白球对称性高信号改变（A、B 黑色箭头所示），T2WI 未见异常，提示急性胆红素脑病 [10]
图 4 该患儿急性胆红素脑病 3 个月后复查头颅 MRI 提示 T2WI 冠状位与水平位均可见对称性高信号影，提示核黄疸（白色箭头所示）[10]
8. 母乳喂养性黄疸与母乳性黄疸有何区别？
（1）母乳喂养性黄疸
又称为母乳喂养失败性黄疸，是指生后 1 周内由于喂养不当导致患儿进食次数减少，热量与奶量摄入不足，引起不同程度的脱水及胎粪排出延迟，经肠肝循环所吸收的胆红素量增加。其本质是由于喂养不当导致患儿摄入量减少而引起胆红素排泄降低，所以临床上应加强科学喂养宣教，早期喂养积极喂养，促进胆红素排泄，减少肠肝循环的胆红素吸收。
（2）母乳性黄疸
是指母乳中含有孕酮等的代谢产物、游离脂肪酸、脂肪酶或β葡萄糖醛酸苷酶等化学物质抑制了肝脏中的 UDPGT，使未结合胆红素不能转化为结合胆红素而引起高未结合胆红素。患儿常于出生 2 周后发病，如果可以排除其他原因引起的黄疸，予以停止母乳喂养三天后血清胆红素降低超过原有水平的 50% 即可诊断，患儿黄疸可持续较长时间，部分患儿可持续 2~3 个月 [1]。
9. 接种乙肝疫苗会影响新生儿黄疸吗？
临床工作中经常遇到黄疸患儿不能按时进行乙肝疫苗接种的现象，由于目前使用的乙肝疫苗是基因工程疫苗，其有效成分是病毒表面抗原，而不是病毒致病成分，故注射乙肝疫苗不会加重黄疸，也不会延迟黄疸消退时间，故一般建议按计划免疫程序接种乙肝疫苗。国内有学者对注射乙肝疫苗对健康新生儿黄疸影响的研究结果也证实了乙肝疫苗注射不会影响、加重新生儿黄疸。
10. 口服茵栀黄还能继续用于新生儿黄疸吗？
最近，国家食品药品监督管理总局关于修订茵栀黄注射液说明书的公告（2016 年第 140 号）附件中明确指出，注射用茵栀黄注射液禁用于新生儿、婴幼儿。中药注射剂型由于成分复杂、药物纯度及目前制备工艺瓶颈限制，不同厂家药品质量存在差异，有一定安全隐患，所以中药静脉制剂不良反应始终居高不下 [11]。
那么口服茵栀黄还能继续应用于新生儿黄疸吗？答案是肯定的，2011 年《中华儿科杂志》发布了中华儿科学会茵栀黄口服液临床研究协作组的一项大样本、多中心、随机对照研究，研究结果提示茵栀黄口服液对新生儿黄疸疗效确切，安全可靠，未发生明显不良反应 [12]。
本文作者：安徽省芜湖市第一人民医院 / 芜湖市儿童医学中心 汪丙松
编辑 | 刘芳
参考文献
[1] 魏克伦，杨于嘉，刘义. 新生儿黄疸 [M]. 北京: 人民卫生出版社,2011.22.
[2] 中华医学会儿科学分会新生儿学组，编辑委员会中华儿科杂志. 新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识 [J]. 中华儿科杂志,2014,52(10):745-748.
[3] 刘俐. 我国新生儿黄疸诊治现状和面临的挑战 [J]. 中国新生儿科杂志,2009,24(4):198-202.
[4] 丁国芳. 关于新生儿黄疸的几点思考和建议 [Z]. 西安:20105-8.
[5] Maisels M J. What's in a name? Physiologic and pathologic jaundice: the conundrum of defining normal bilirubin levels in the newborn[J]. Pediatrics,2006,118(2):805-807.
[6] 王卫平，毛萌，李廷玉等. 儿科学 [M]. 第八版. 北京: 人民卫生出版社,2013.119-122.
[7] Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation[J]. Pediatrics,2004,114(1):297-316.
[8] Shapiro S M. Chronic bilirubin encephalopathy: diagnosis and outcome[J]. Semin Fetal Neonatal Med,2010,15(3):157-163.
[9] 毛健，富建华，陈丽英，等. 重度高胆红素血症新生儿苍白球磁共振成像特征及其临床意义 [J]. 中华儿科杂志,2007,45(1):24-29.
[10] Cece H, Abuhandan M, Cakmak A, et al. Diffusion-weighted imaging of patients with neonatal bilirubin encephalopathy[J]. Jpn J Radiol,2013,31(3):179-185.
[11] 冯宇飞，吕邵娃，王艳宏，等. 中药注射剂安全性问题分析及对策 [J]. 中国实验方剂学杂志,2011,17(9):278-281.
[12] 茵栀黄口服液临床研究协作组. 茵栀黄口服液治疗足月新生儿高间接胆红素血症的多中心随机对照研究 [J]. 中华儿科杂志,2011,49(9):663-668.