青少年精索静脉曲张的研究进展
于瑶综述谢
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青少年精索静脉曲张的研究进展
于瑶 综述 谢华 审校 2015-03-03
精索静脉曲张男性不育疼痛
精索静脉曲张( varicocele，VC)是指精索的静脉回流受阻引起血液淤滞，导致蔓状静脉丛伸长、扩张和迂曲。VC为导致男性不育的最常见原凶，在普通人群中的发病率约为15%，而在不育男性中的发病率可高达40%。
近年来，多数学者认为VC早在儿童或青少年即可发生，发病率亦很高，国外统计约为4.1%，而国内报道的发生率为5.7%，并且随年龄增长而升高。VC呈进展性，可导致睾丸发育障碍，进而影响精子生成、精液质量，最终导致不育，早期诊断并给予及时治疗可有效的逆转这一过程。因此，人们对青少年VC的治疗愈发重视。本文就近几年对VC的相关研究进展做一综述。
一、解剖与病因
睾丸的血供来白睾丸动脉、输精管动脉以及提睾肌动脉。睾丸及附睾静脉汇集形成蔓状静脉丛，大部分经腹股沟管上行，于腹环处汇合成一条，称为精索内静脉。左侧精索内静脉于第一腰椎下缘呈直角汇入左肾静脉，而右侧则平第二腰椎以锐角汇入下腔静脉。
VC约90%发生于左侧，双侧者不足20%，而单纯右侧者更为少见。左侧发病率甚高与左睾丸静脉独特的解剖结构密不可分。
第一，先天性静脉瓣缺如及关闭不全使静脉回流压力增高，被认为是导致VC的主要原因，但尸检亦发现，许多正常的睾丸静脉亦无瓣膜；
第二，左精索内静脉较有侧长约8cm且呈直角注入左肾静脉，故血流阻力有所增加，然而这一解剖结构普遍存在，但不是所有人均患病，故并非是唯一致病原因；
第三，钳夹现象( nutcracker phenomenon)，左肾静脉走行于腹主动脉与肠系膜上动脉之间，易受挤压（近端钳夹现象），左髂总静脉受左髂总动脉压迫，使左精索静脉回流受阻（远端钳夹现象）。
总之，日前认为VC的发生受多种解剖因素的影响，尚无明确的单一致病因素。
二、VC与男性不育
早在古希腊时期，Celsus就指出VC影响睾丸发育。世界卫生组织(WHO)更将VC列为导致男性不育的首要原因，约35%的原发性不育者患有VC，而在继发性不育者中这一比例更高达75%。
VC导致男性不育的具体机制尚未明确。近年来，随着研究的不断深入，认为内分泌紊乱、睾丸温度过高、缺氧、氧化应激、循环毒素淤积、遗传紊乱及自身免疫等可导致生殖细胞增殖能力下降与凋亡，最终导致不育，而其中又以氧化应激为主要致病因素。
1．VC所致的后遗症
(1)睾丸发育不良睾丸发育不良是VC对青春期患者睾丸产生的最显著的影响。正常儿童两侧睾丸容积相差不应超过2 ml，考虑到青春期睾丸受性成熟影响个体差异较大，一般以有侧睾丸容积作为正常对照。
WHO通过大样本多中心研究已证实VC患侧的睾丸容积减少，Mo ri等进一步研究了不同程度VC与睾丸发育不良的关系，发现Ⅱ度及Ⅲ度患儿左侧睾丸容积减少的发生率明显高于正常儿童，就Ⅱ度及Ⅲ度而言，发生率无明显差异，提示睾丸发育不良与VC程度无明显关系。
(2)精子发生受损 在成年患者中，精子发生受损主要表现为精子浓度及能动性降低，病态精子增多。通过对手术前后的睾丸组织进行活检发现，VC患者一系列组织学改变主要引起生殖细胞成熟障碍，包括生精上皮脱落、Leydig细胞增殖、生精小管基底膜增厚、管腔狭窄以及间质纤维化等。
Iafrate等发现，在VC患者的静脉中，纤维结缔组织渐多，而滋养血管渐少，甚至缺如。上述改变病程初期往往仅局限于左侧睾丸，随着病情的进展，最终亦累及右侧睾丸，因此建议尽早治疗。
2．可能的病理机制
(1)氧化应激精子发生过程中，高度活跃的细胞产生大量的活性氧族(R()S)以及活性氮族(RNS)。在抗氧化物（如超氧化物歧化酶SOD、维生素E等）的作用下，两者保持动态平衡。研究发现，患有VC的男性不育患者其静脉内ROS及RNS浓度升高，而抗氧化物浓度下降，两者的失平衡导致氧化应激(OS)，进而损伤精子及睾丸组织。
4醛基2羟基壬烯(4-HNE)是睾丸组织细胞膜脂质过氧化的主要产物，Shiraishi等通过比较VC手术前后4 HNE的表达水平，发现术后4 HNE的表达明显下降，认为睾丸组织氧化应激水平较高者应考虑手术治疗。辅酶Q10是常见的抗氧化物，Festa等通过给予VC患者口服辅酶Q10治疗，提出了抗氧化剂治疗的可行性。
(2)睾丸缺氧 近年来研究发现，VC致使静脉回流淤滞、静水压升高，进而使睾丸局部缺氧，最终损伤睾丸组织。伴随着缺氧的发生，睾丸组织亦会上调血管内皮生长因子( VEGF)等活性因子的表达，通过促进新生血管形成以代偿组织缺氧。
近年来对低氧诱导因子-la( HIF-la)的研究较广泛，组织缺氧时，HIF-la表达增多，促进血管壁重塑、新生血管形成以代偿组织缺氧。另外，Minutoli等研究发现，组织低灌注时，多聚脱氧核苷酸( PDRN)可与A2A受体结合，进而促进VFGF生成。进一步对ELV小鼠研究发现，外源性应用PDRN亦能有效地降低VC所致的睾丸损伤。
(3)睾丸温度升高 阴囊及睾丸温度升高为公认的最有可能导致睾丸功能障碍的原凶。正常情况下，睾丸温度为35℃～36℃，低于体温1℃～2℃，而VC通过静脉扩张使阴囊温度平均升高2.6℃，过高的阴囊温度使生殖细胞增殖、功能受损，进而影响生育。
Kanter等通过小鼠研究发现，阴囊温度过高时，增殖细胞核抗原表达下降，末端脱氧核糖核酸转移酶介导的原位缺口末端标记活性增高，Sertoli细胞及精子细胞线粒体退化、光滑内质网膨胀，进而影响精子发生。另外Chan等指出，阴囊温度升高时，热休克蛋白(HSP)70、90表达上调，并且与os密切相关，最终导致细胞凋亡。
三、诊断
1．体格检查
通常情况下，青少年VC是无症状的，偶凶阴囊坠胀、睾丸不适就诊，故诊断多依赖于常规查体。检查时，受试者应位于温暖的室内，分别取站立位及仰卧位以观察症状变化情况。日前通用的诊断标准为：I级（轻度），触诊不明显，但Valsalva试验可出现；Ⅱ级（中度），外观无明显异常，触诊扪及扩张的静脉；Ⅲ级（重度），曲张静脉如成团蚯蚓，触诊及视诊均极明显。
原发性VC者，站立位时症状明显，仰卧位后症状可消失，而对于继发性VC者，改变体位后症状无明显变化。对局部体征不明显者，可采用Valsalva方法进行检查。另外，通过体格检查亦可初步了解睾丸质地及大小等。
2．辅助检查
考虑到体格检查存在较大的主观性，许多客观的检查方法常用来辅助诊断VC，如彩色多普勒超声、静脉造影、放射性核素阴囊闪烁显像术等方法。
(1)睾丸容积的测量测量睾丸容积可了解睾丸受损情况。多数学者认为，VC越严重，患侧的睾丸越小。测量方法包括视觉比较、尺测、Prader模具、Takihara模具及超声等。日前认为B型超声是测量睾丸大小最准确的方法。
睾丸容积的计算公式为：睾丸容积(ml)=睾丸长度( mm)×宽度( mni)×厚度(mm)×0.521。青春前期正常睾丸容积约为1-2 ml，当容积超过3 ml时，通常被认为是青春期的开始。11-16岁睾丸容积可增至16 ml。左右两侧睾丸大小可有所差异，但无统计学意义。
对VC患儿而言，睾丸萎缩指数可作为判断睾丸发育情况的一个有效指标。萎缩指数=（右侧睾丸容积左侧睾丸容积）／右侧睾丸容积×100%，当萎缩指数>15%时认为存在睾丸萎缩。Robinson等指出，对于青少年患者而言，当萎缩指数>20%并且最大反流速度>38 cm/s时，等待观察往往效果欠佳，应行手术治疗。
(2)精液分析 成年VC患者精液分析显示精子浓度及能动性降低，病态精子增多。经过手术治疗VC后，约70%患者的上述指标有所改善，其中精子能动性改善尤为显著。
多数学者认为VC对青少年精液的影响与成人相似，因此，日前精液分析亦用来评估青少年患者睾丸的功能。另外，近来Zylbersztejn等对青少年患者精浆在蛋白组学水平进行检测，发现与精子发生及睾丸功能有关蛋白的表达异常，为精液分析提供了新的研究方向。
然而，日前对于青少年精液分析仍存在以下问题：首先，青少年精液获得较困难。其次，青春期精子处于不断成熟中，尚无特定的精液指标。
四、治疗
1．治疗的时机及效果
(1)治疗的效果 既往部分学者认为VC手术治疗的疗效值得怀疑。然而近年来，多个Meta分析指出，患有VC的不育男性，经过手术治疗后，其精子浓度及能动性明显改善，配偶自然怀孕率亦增高。Li等通过meta分析指出，对于睾丸萎缩指数>10%的青少年VC患者而言，手术治疗能明显降低VC对睾丸发育及精子发生的影响，且术后平均约76. 5%的患儿睾丸存在显著的“追赶”生长。
(2)治疗的时机 目前，青少年VC手术时机的选择仍存在争议。近年来，越来越多的学者认为VC对睾丸的损害在疾病的早期即可发生，有效的治疗可逆转这一损害。但考虑到并非所有VC均可导致不孕，并且发育不良的睾丸存在白然“追赶”生长可能，加之青少年的下丘脑垂体性腺轴尚未发育成熟，精液指标存在个体差异，凶此对于青少年VC手术治疗的指征尚未统一。
日前多数研究认为对青少年患儿进行预防性手术并不可取。只有具备以下条件时，需考虑手术治疗：①患侧睾丸明显减小(萎缩指数>20%，最大反流速度>38 cm/s）；②合并其他影响生育的睾丸病变；③双侧均可触及精索静脉曲张（Ⅲ级）；④精液分析存在异常（大龄青少年）；⑤阴囊坠胀等不适主诉。
2．治疗方法
VC的治疗包括手术治疗及保守治疗。多数学者认为手术治疗是有效、可靠的方法。理想的手术方法应为既可治愈VC、保证睾丸功能不受影响，又能降低术后并发症及复发率。目前常用的手术方式可分为三大类，即开放性手术治疗，腹腔镜／机器人／显微镜技术以及经皮精索静脉穿刺栓塞。手术并发症包括鞘膜积液及睾丸萎缩等。
(1)开放性手术 常用的术式有：经腹股沟精索静脉结扎术（Ivanissevich术式）、腹膜后精索静脉高位结扎术（包括结扎所有精索组织的Palomo术式及选择性保留动脉的术式）。Palomo术式与另两种术式相比术后复发率较低，且罕有睾丸萎缩。
然而，Zampieri等将122名13-16岁VC患儿随机分为两组分别行Palmo术式及选择性保留动脉术式，患儿年满1 8岁后进行精液分析，发现行保留动脉术式的患儿其精子量、密度、能动性及正常精子数日较Palmo术式组患儿明显升高，但其术后复发率亦较高。
(2)腹腔镜／机器人／显微镜技术 近年来，微创技术因其损伤小、恢复快等优点，越来越多地应用于临床治疗。Gomez等通过对98例平均年龄12岁的VC患儿行腹腔镜下Palmo手术，指出其具有复发率低、副作用少的优点。但他们亦统计发现术后并发鞘膜积液的概率高达24. 5%，针对这一并发症，近年来临床上应用染色技术以较好的保留淋巴管，进而维持回流通畅、减少鞘膜积液的发生。
由于传统腹腔镜手术腹部存在3个切口．近年来人们发明了单孔腹腔镜技术。Lee等通过随机对照试验肯定了其疗效，并指出，与传统腹腔镜技术相比，后者术后患儿疼痛较轻，恢复较快。另外，机器人辅助腹腔镜技术( RALV)近来亦尝试用于治疗VC，但尚需进一步明确其疗效。
显微镜技术为另一常用的微创技术。俞能旺等：对35篇文献共4 555例患者进行分析指出，显微镜下外环下精索静脉结扎术的自然致孕率、复发率、睾丸鞘膜积液发生率分别为42. 8%、0.8%、0.6%，显著优于其他几种术式，认为显微镜下外环下精索静脉结扎术可作为治疗精索静脉曲张的“金标准”。
(3)经皮精索静脉穿刺栓塞经皮精索静脉穿刺栓塞术亦为常用的方法之一，分为顺行及逆行两种方法。其优势在于损伤小、恢复快，能清楚观察到精索内静脉血液反流，不会误伤精索内动脉。但考虑到射线暴露、栓塞剂误栓、移位等潜在风险，日前较少应用于青少年。
五、展望
综上所述，VC为导致男性不育的常见原因，随着研究的不断深入，人们对于VC的病凶、诊断、治疗有了更多的了解，近年来腹腔镜、显微镜等微创技术的应用为VC治疗提供了更多的选择。未来的研究仍需集中在VC导致男性不育的具体发生机制、青春期VC患者成年后不育的预测指标等方面，从而为更好的治疗VC提供方向。
本文摘自《中华小儿外科杂志》2014年8月第35卷第8期