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减停药物需要给系统足够的适应时间，降低稳态被打破的速率，且应遵循量效关系双曲线；简单的线性/匀速减药可能导致停药症状越来越严重。 与苯二氮?类药物类似，为制造药理学效应上的线性下降，同样建议先快后慢、按比例降低SSRI剂量，而非线性减量。 很多药物在减停过程中可发生停药综合征，以心血管及中枢神经系统药物最为常见。例如，针对14项研究的汇总分析显示，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）的停药综合征发生率平均为53.6%，且受药物半衰期、受体亲和力、治疗时长、剂量、减停方式及患者个体特征的影响。 （点击图片可放大） 图1 SSRI停药综合征的表现 （Horowitz MA, Taylor D. 2019） 抗抑郁药相关停药症状在一定程度上与抑郁焦虑类似，进而可能被误诊为抑郁复发，导致患者无谓地重新使用抗抑郁药。 此外，抗抑郁药停药综合征还可能造成更严重的后果——停用抗抑郁药后的14天内，患者发生自杀未遂的风险较过去用药者升高60%，提示这一风险的升高来自停药过程本身，而非未经治疗的原发病。 理论基础 为降低停药症状风险，现行指南一般建议避免骤停SSRI，而应在一小段时间内逐渐减停。例如，NICE、BAP、MIMS及UpToDate均建议在2-4周的时间内，通过线性/匀速减量（如每周固定减量5mg）的方式，先减至最低有效剂量或最低有效剂量的一半，之后完全停用。这些指南还建议，氟西汀无需逐渐减停，高剂量下可在2周内减停。 然而，现有证据显示，在2-4周内线性减量对于降低停药症状的严重度并无帮助，或帮助甚微。 从神经生物学角度出发，药物刺激相关受体，造成受体下调或敏感性下降；减停药物可扰乱用药期间形成的稳态，导致刺激减少，进而出现与药物效应相反的表现，即停药症状。例如，三环类抗抑郁药具有很强的抗胆碱能效应，其停药症状常表现为胆碱能活化效应。半衰期短的药物消除更快，减停过程中稳态扰动更剧烈，故停药症状发生率更高，症状更重，出现也更早。 因此，减停药物需要给系统足够的适应时间，降低稳态被打破的速率，且应遵循量效关系双曲线。需要指出的是，简单的匀速减药可能导致停药症状越来越严重——低剂量时，单位剂量药物所提供的受体占有率更大，减量产生的效应更难耐受。 图2 基于量效关系的地西泮减停方案 （Horowitz MA, Taylor D. 2019） 针对苯二氮?类药物而言，指南通常推荐基于当前剂量的比例（最常见的是10%）进行减药，即「越减越慢」，而非匀速减量。以20mg地西泮为例，第1周减量2mg（20mg的10%），第2周减量1.8mg（18mg的10%），第3周减量1.62mg（16.2mg的10%），依次类推。从受体占有率角度出发，这种非线性减量所产生的反而是匀速的生理学效应。 一般建议，地西泮在完全停药前的最后一个剂量为1mg，对应4%的GABA-A受体占有率。 减停SSRI SSRI主要通过阻断5-HT转运体发挥药理学效应。即便是短期用药，SSRI也可降低皮质5-HT 2A受体及5-HT4 受体密度；SSRI还可间接影响其他受体，如NE能、谷氨酸能及GABA能受体等，这些受体也可能在SSRI相关停药症状中扮演着角色。 例如，减停SSRI可造成中缝核5-HT 1A受体刺激的降低，而该受体与晕动病的发生有关；此时，患者即可能出现头晕、眩晕、恶心及疲乏等停药症状。 表1 不同剂量西酞普兰所对应的5-HT转运体占有率（Horowitz MA, Taylor D. 2019） 与苯二氮?类似，基于5-HT转运体占有率减药可能更为合理。需要注意的是，在SSRI有效剂量之下，5-HT转运体占有率的下降速度很快，线性减量可能造成严重的停药症状。以西酞普兰20mg为例，若以每周5mg的速度匀速减量： ▲ 从20mg减至15mg时，5-HT转运体占有率下降3%； ▲ 从15mg减至10mg时，5-HT转运体占有率下降6%； ▲ 从10mg减至5mg时，5-HT转运体占有率下降13%； ▲ 从5mg减至0时，5-HT转运体占有率下降58%。 从2.5mg减至0，5-HT转运体占有率下降42.9%；即便从1.25mg减至0，5-HT转运体占有率也会下降28%，这一幅度甚至大于从40mg直接减量至5mg（27.3%）。临床中，很多患者在减停最后一点儿药物时遇到了很大的困难，也可能与上述现象有关。 为制造药理学效应上的线性下降，同样建议按比例（如10%）降低SSRI剂量，而非线性减量。 对于西酞普兰而言，基于5-HT转运体占有率匀速下降10%的减量方案为：20mg，9.1mg，5.4mg，3.4mg，2.3mg，1.5mg，0.8mg，0.4mg及0mg。在国外，一些SSRI拥有液体剂型，或可解决剂量过低、药片难以分割的问题。 其他一些因素可能影响SSRI的减量过程。例如，帕罗西汀和氟西汀均经由P450 2D6代谢，进而可以抑制自身代谢，呈现非线性药代动力学。氟西汀半衰期较长，这一现象可能不具有临床意义，但对于帕罗西汀而言可能有意义。此外，帕罗西汀还具有一定的抗毒蕈碱型胆碱能受体效应及NE转运体抑制作用，也可能造成更严重的停药综合征。 总而言之，尽管一些患者可以大刀阔斧地减停SSRI，但对于很多患者而言，2-4周内减停SSRI可能并不够。基于药物作用靶点占有率的更缓慢的减量或许相对稳妥，有助于减轻患者的痛苦及避免重新用药的波折。