绝经后女性骨质疏松症的药物治疗
编辑：ddayh.cn
山东省泰安市中心医院 副主任医师 山东省第一医科大学附属泰山医院 副教授 亓向同
来源：医学指南学习
第一部分 指南建议
哪些人群需要治疗
1.1 由于治疗的利大于弊，建议有骨折高风险的绝经后女性，尤其是近期有骨折史的患者，接受药物治疗。
双膦酸盐（bisphosphonates）
2.1 对于绝经后骨折高风险的女性，建议使用双膦酸盐（阿仑膦酸 [alendronate]、利塞膦酸 [risedronate]、唑来膦酸 [zoledronic acid] 和伊班膦酸 [ibandronate]）作为一线药物以减少骨折的风险。
技术评论：不建议使用伊班膦酸用于降低非椎体或髋骨骨折风险。
2.2 对于接受双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症女性，建议在治疗 3～5 年后评价骨折风险。如果患者依然为骨折高风险，建议继续使用药物治疗；如果为骨折低～中风险可考虑停药（「双膦酸盐假期」）。
技术评论：双膦酸盐假期是指最长双膦酸盐类药物的停药时间可达 5 年。基于每个患者的具体骨密度和临床情况不同，可能会更长。由于阿仑膦酸和唑来膦酸均有随机延长临床试验，因此停药期间依然后持续获益证据最强的是阿仑膦酸和唑来膦酸。从临床试验中唑来膦酸连续使用三年的残留效果看，建议接受唑来膦酸的治疗三年后就进行骨折风险的评价。一旦双膦酸盐停药，建议每隔 2～4 年（不要等到 5 年这个最长的药物假期时间）就评价一次骨折风险，如果有显著的骨密度下降，尽早开始重启骨质疏松治疗以干预骨折或其他临床危险情况。
地诺单抗（denosumab）
3.1 对于绝经后骨质疏松性骨折高风险的患者，建议使用地诺单抗作为次选的一线药物。
技术评价：地诺单抗的推荐剂量是 60 mg 皮下注射，每半年一次。如果半年后未按时用药，本药对骨重构的效应会消失（从骨转换指标可反映），因此，本药无药物假期，不建议治疗中断。
3.2 对于接受地诺单抗治疗的绝经后骨质疏松症患者，建议治疗 5～10 年后重新评价骨折风险，如果依然为骨折高风险需要继续使用本药或其他抗骨质疏松药物的治疗。
3.3 对于接受地诺单抗治疗的绝经后骨质疏松症患者，为了减少快速骨密度丢失及骨折风险升高的概率，在没有后续抗骨吸收药物（如：双膦酸盐，激素治疗或选择性雌激素受体调节剂）或其他预防骨转换反弹治疗的情况下，本药不能推迟使用或停药。
特立帕肽（teriparatide）和阿巴洛肽（abaloparatide）[甲状旁腺素及甲状旁腺素相关蛋白类似物]
4.1 对于有极高骨折风险的绝经后骨质疏松症患者，如严重或多处椎体骨折，建议使用特立帕肽或阿巴洛肽治疗以降低椎体和非椎体骨折的风险，最长治疗时间为两年。
4.2 对完成一个疗程特立帕肽或阿巴洛肽治疗的绝经后骨质疏松症患者，建议继续使用抗骨吸收的药物治疗以保持骨密度。
选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators）
5.1 对于有如下特征的骨折风险的绝经后骨质疏松症患者，建议使用雷洛昔芬（raloxifene）或巴多昔芬（bazedoxifene）治疗以减少椎体骨折的风险。
患者特征：低深静脉血栓风险且不适合使用双膦酸盐或地诺单抗者、或乳腺癌高风险者。
绝经后激素治疗（menopausal hormone therapy）及替勃龙（tibolone）
6.1 具有如下特征的有高骨折风险的绝经后女性，建议使用绝经后激素替代治疗以预防各种类型的骨折。对于子宫切除后的女性仅使用雌激素。
患者特征：60 岁以下或绝经时间＜10 年；深静脉血栓低风险；不适合使用双膦酸盐或地诺单抗；合并难以忍受的血栓舒缩症状；合并更年期症状；不合并反指征；无心肌梗死或卒中病史；无乳腺癌；愿意接受绝经后激素治疗。
6.2 具有如下特征的绝经后骨质疏松患者，建议使用替勃龙预防椎体和非椎体骨折。
患者特征：60 岁以下或绝经时间＜10 年；深静脉血栓低风险；不适合使用双膦酸盐及地诺单抗；合并难以忍受的血管舒缩症状；合并更年期症状；不合并反指征；无心肌梗死或卒中病史；无心血管疾病高风险；无乳腺癌；愿意使用替勃龙。
技术评价：美国和加拿大无替勃龙销售。
降钙素（calcitonin）
7.1 对于绝经后有骨折高风险的骨质疏松症患者，建议仅在患者不能耐受雷洛昔芬，双膦酸盐，雌激素，地诺单抗，替勃龙，阿巴洛肽或特立帕肽的情况下或上述药物不适合的情况下使用降钙素鼻喷剂治疗。
钙和维生素 D
8.1 对于绝经后骨量减少和高骨折风险的骨质疏松症，建议在抗骨质疏松治疗的基础上使用钙和维生素 D 治疗。
8.2 对于高骨折风险的绝经后骨质疏松症患者，如果不能耐受双膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂，地诺单抗，替勃龙，特立帕肽或阿巴洛肽，建议每日补充钙和维生素 D 以预防髋部骨折。
监测
11.1 对于接受治疗的低骨量及骨折高风险的患者，建议每 1～3 年使用双能 X 线评估椎体和髋部骨密度以了解患者对治疗的反应。
技术评价：监测骨转换指标是一个确认治疗反应不佳或不依从的替代指标，羧基端交联末端肽（C-terminal crosslinking telopeptide，CTX）用于抗骨吸收治疗的监测，前胶原 1 型氨基酸前肽（procollagen type 1 N-terminalpropeptide，P1NP）用于骨形成治疗的监测。
第二部分 指南精读
1. 骨密度 T 值（T-score）是什么意思？
答：骨密度的 T 值是指患者骨密度与美国第三次全国健康和营养检查评估数据库（the Third National Health and Nutrition Examination Survey database）中 20-29 岁白人女性平均骨密度的标准差。对于骨质疏松症的治疗来讲，通常只考虑椎体，总髋部和股骨颈的 T 值。
2. 如何评价骨折风险？
答：全球 52 个指南中，有 30 个指南推荐基于 FRAX 的 10 年绝对骨折风险的结作为治疗的阈值。FRAX 为 Fracture Risk Assessment Tool（骨折风险评价工具）的英文缩写。FRAX 的网址为：https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/，在 iTunes 上可以下载到适合 iOS 使用的 APP。
3. 在美国，抗骨质疏松药物治疗的指征是什么？
答：在美国，建议如下情况的绝经后女性需要接受抗骨质疏松治疗：（1）有髋部或椎体骨折病史者；（2）股骨颈，总髋部或腰椎 T 值 ≤-2.5 者；（3）T 值介于-1 到-2.5 之间，美国人 FRAX 计算出 10 年主要骨质疏松性骨折风险 ≥ 20% 或髋部骨折风险 ≥ 3% 者。
4. 如何使用 FRAX 进行骨折风险分层？
答：基于 FRAX 的结果，将骨折风险进行如下分层：
（1）低风险：既往无髋部和椎体骨折病史，髋部和椎体 T 值均在-1.0 以上，10 年髋部骨折风险＜3%，10 年主要骨质疏松性骨折风险＜20%；
（2）中风险：既往无髋部和椎体骨折病史，髋部和椎体 T 值均在-2.5 以上，，10 年髋部骨折风险＜3%，10 年主要骨质疏松性骨折风险＜20%；
（3）高风险：既往有椎体或髋部骨折病史，或髋部和椎体 T 值 ≤-2.5，或 10 年髋部骨折风险 ≥ 3%，10 年主要骨质疏松性骨折风险 ≥ 20%；
（4）极高风险：多个椎体骨折和髋部和椎体 T 值 ≤-2.5。
5. 女性绝经后骨质疏松症的治疗路径是什么？
答：女性绝经后骨质疏松症的治疗路径为：
6. 双膦酸盐类药物具体包含哪些药物？
答：目前双膦酸盐类药物有：
口服：1）阿仑膦酸（alendronate），一周一次；2）伊班膦酸（ibandronate），一月一次；3）利塞膦酸（risedronate），一周一次或一月一次。
静脉：1）唑来膦酸（zoledronic acid）一年一次：2）伊班膦酸（ibandronate），一季度一次。
国内常用的药物为：1）阿仑膦酸钠 70 mg 一周一次，仅能在晨起始空腹服药，使用一大杯水冲服（纯水 175-250 ml，矿泉水会降低该药的生物利用度），服药后保持直立位，不能坐或躺；2）唑来膦酸注射液 5 mg 一年一次，静脉滴注，滴注时间不少于 15 分钟。
7. 双膦酸盐类药物使用有何注意事项？
答：口服的双膦酸盐会对上消化道产生刺激，但只要严格按照服药进行服药其实对上消化道的影响很小。
唑来膦酸注射液引起流感样症状（发热和肌痛）常见，一般在第一次用药时出现，一般持续 1-7 天，给药前先予以对乙酰氨基酚或布洛芬能缓解症状。
eGFR＞30 ml/min 时才能使用利塞膦酸和伊班膦酸；eGFR＞35 ml/min 时才能使用阿仑膦酸和唑来膦酸。
静脉唑来膦酸有导致肾功能损害的可能，因此需要保证输注时间不少于 15 分钟，且充分水化。
下颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）和不典型股骨骨折（atypical femoral fracture，AFF）是双膦酸盐的极罕见不良反应。
8. 地诺单抗使用时有哪些注意？
答：与双膦酸盐不同，地诺单抗可以应用于慢性肾脏病及 eGFR ≤ 35 ml/min/1.73m2 的患者。但需要注意的是 FREEDOM 研究并未纳入慢性肾脏病 5 期的患者。
地诺单抗可能会导致低钙血症，尤其是合并吸收不良或慢性肾脏病的患者。因此，美国 FDA 建议用药 14 天内需要检测血钙、血镁和血磷，如果患者有发生低钙血症的风险，需要在治疗前保证足够的钙和维生素 D 摄入。
9. 特立帕肽和阿巴洛肽使用有什么注意？
答：特立帕肽是 PTH（1-34），阿巴洛肽是 PTH 相关蛋白类似物。
长期使用特立帕肽和阿巴洛肽会导致骨肉瘤风险升高，因此，一生的累积用药时间不能超过两年。从 2002 年特立帕肽上市以来，有超过 100 万名患者使用了该药物，但仅报道了 1 例骨肉瘤的发生。
特立帕肽和阿巴洛肽对轻微升高血钙，建议在使用前查血钙，血钙升高者不能使用本类药物。
10. 选择性雌激素受体调节剂应用有哪些注意？
答：选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬治疗中及治疗停止后 5 年都有降低侵袭性雌激素受体阳性乳腺癌的发病率。本药适用于年轻的不合并血管舒缩症状的骨质疏松患者，尤其适用于乳腺癌风险高的患者。本药发生血栓栓塞事件的风险和激素替代治疗相当。因此建议患者存在任何导致制动时间延长的疾病或状态时需要停用雷洛昔芬。停药时机：上述情况发生时或预计制动的前三天。
11. 使用激素治疗或替勃龙治疗有哪些注意事项？
答：美国内分泌学会对于激素替代治疗和替勃龙的选择没有偏好。本类药物建议选择年龄＜60 岁或绝经时间小于 10 年的患者。经皮的雌激素导致静脉栓塞疾病的风险低于口服雌激素。
12. 为什么降钙素不再是骨质疏松症优选的药物？
答：研究显示降钙素鼻喷剂会导致前列腺癌、肝癌及其他恶性肿瘤风险升高。欧洲和加拿大已经将该药撤出市场。
13. 钙和维生素 D 应该怎么使用？
答：美国医学研究所（Institute of Medicine，IOM）建议钙摄入量为 1000-1200 mg/日。由于考虑到安全性的原因（尤其是肾结石），本指南撰写委员会认为钙摄入量应＜1000 mg/日。
所有绝经后骨质疏松症的女性都应该筛查 25-羟维生素 D 的水平，本指南撰写委员会认为 25-羟维生素 D 至少需要在 20ng/ml（50nmol/L）以上；欧洲指南建议至少 30ng/ml（75nmol/L）以上。每日摄入 1000IU 维生素 D 能够通常能后保证 25-羟维生素 D 达到上述标准。
指南原文
Eastell R, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Shoback D. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):1595–622.