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《妊娠期巨细胞病毒感染的临床实践指南》解读
原创 2016-04-29 肖长纪　杨慧霞 中华围产医学杂志

编者按
美国妇产科医师协会于2015年6月公布了《妊娠期巨细胞病毒、微小病毒B19、水痘带状疱疹病毒和弓形虫感染的临床实践指南》（第151号）。本期首先刊出对其中的妊娠期巨细胞病毒感染部分的解读，以期为临床医师对妊娠期感染的预防和管理提供指导。其余部分也将在本刊陆续刊出，敬请关注。
《妊娠期巨细胞病毒感染的临床实践指南》解读

肖长纪　杨慧霞
作者单位：100034 北京大学第一医院妇产科
通信作者：杨慧霞，Email：[email protected]

　　妊娠期孕妇的免疫力降低，一方面可以抑制机体的炎症反应从而增加母体对胎儿抗原容受性，另一方面可能会增加孕妇和胎儿对某些传染性疾病的易感性。因此，一些引起健康成人和儿童轻到中度感染的病原微生物，在妊娠期可能会导致母、胎的严重并发症。另外，妊娠期感染可能导致母婴传播、胎儿先天性感染。巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的发病率（包括原发性和复发性感染）在不同的地域、社会经济状况和种族中存在明显差异。美国妊娠期母体原发性CMV感染的发病率为0.7%~4.0%，而复发性感染的发病率高达13.5%。国内尚缺乏相关统计资料。先天性CMV感染是最常见的新生儿先天性感染，为此，本文对美国妇产科医师协会2015年发布的第151号指南[1]中的CMV感染部分进行解读。

一、CMV感染的特点
　　CMV是一种广泛存在的双链DNA病毒，主要通过性接触或直接接触受感染者的血液、尿液或唾液传播，平均潜伏期大约为28~60 d。CMV感染首先诱导机体产生特异性IgM抗体，随后出现IgG抗体。孕妇原发性CMV感染是指孕妇以往未曾感染过CMV，血清学阴性，原发性感染2~3周后可表现出病毒血症。成人CMV感染通常是无症状的，部分患者可出现畏寒、发热、乏力、肌肉酸痛，白细胞、淋巴细胞增多，以及肝功能异常和淋巴结肿大等类似单核细胞增多综合征的表现。发生原发性感染后，CMV仍然潜伏在宿主细胞中，可导致复发性感染。复发性感染是指潜伏在体内的CMV被重新激活，或再次感染外源性其他血清型的病原体。

二、CMV在母婴间的传播
　　CMV母婴间的传播途径主要包括妊娠期经胎盘传播的宫内感染（称为先天性CMV感染）和阴道分娩时经过生殖道分泌物传播或者产后经乳汁传播给新生儿（称为围产期感染）。宫内CMV感染导致新生儿出现后遗症的风险最大，而后2种方式的新生儿感染多无症状，也不合并严重后遗症。孕妇发生CMV原发性感染后，宫内胎儿感染率高达30%～40%。尽管妊娠期垂直传播可能发生在妊娠期的任何阶段，但发生在妊娠晚期的CMV感染母婴间传播的风险最大。在妊娠早、中、晚期，孕妇原发性CMV感染宫内传播发生率分别为30%、34%~38%和40%~70%。但是，妊娠早期一旦发生CMV感染，容易导致胎儿严重并发症。孕妇复发性CMV感染宫内垂直传播率仅为0.15%~2%，导致胎儿受累的情况极为少见。

三、先天性CMV感染
　　先天性CMV感染是最常见的新生儿先天性感染，发病率为0.2%~2.2%。大部分罹患先天性CMV感染的新生儿出生时无症状，12%~18%的婴儿会在出生时出现症状或体征，主要包括黄疸、皮肤出血点、血小板减少、肝脾肿大、发育迟缓、心肌炎和非免疫性水肿等。有临床症状的患儿中，约25%会出现远期后遗症。近30%严重感染婴儿会死亡，65%~80%的存活者可并发严重的神经系统的后遗症。先天性听力丧失是先天性CMV感染最严重的后遗症。

四、妊娠期CMV感染的诊断
　　大多数成人原发性CMV感染是无症状的，因此，识别妊娠期母体原发性CMV感染十分困难。如果妊娠前的免疫状态未知，孕妇原发性CMV感染的诊断应基于特异性IgM抗体的检查。然而，特异性IgM抗体阳性的孕妇只有10%~30%为原发性感染，复发性感染孕妇中也可检出IgM抗体，并且原发性感染数月后血清中还可检出IgM抗体，IgM抗体阳性可能还包括IgM抗体假阳性者。
　　妊娠期母体原发性CMV感染的诊断方法：（1）检测孕妇血清抗体水平，间隔3~4周后重复测定。诊断依据包括血清转化现象（初次血清抗体阴性的孕妇出现特异性IgG抗体），或者IgG抗体滴度增加4倍。（2）IgG抗体亲和力测定：亲和力指数＜30%，提示孕妇CMV感染为近2~4个月内的原发性感染。IgM抗体阳性伴随低亲和力IgG抗体在诊断母体原发性CMV感染方面优于单纯血清抗体检测。
　　除了上述血清学诊断方法外，CMV亦可以通过病毒的分离培养或聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测感染的血液、尿液、唾液、宫颈分泌物或母乳乳汁诊断。

五、先天性CMV感染的诊断
　　妊娠期母体原发性CMV感染者，或者胎儿超声检查可疑胎儿CMV感染需要经过产前诊断确诊。胎儿CMV感染超声征象包括胎儿腹部和肝脏钙化、肝脾肿大、肠管或肾脏回声增强、腹水、脑室扩张、颅内钙化、小头畸形、胎儿水肿和生长受限等。然而，上述征象并不具有特异性，也可以发生于胎儿非整倍体异常等。因此，上述超声检测单一指标预测先天性CMV感染的价值较低。例如，胎儿肠管回声增强预测CMV感染的准确率只有3%。
　　胎儿CMV感染的诊断方法为羊水病毒培养或采用PCR方法测定病毒DNA。羊水培养检测CMV感染的敏感性为70%~80%，低于羊水PCR测定的敏感性（78%~98%）。妊娠21周前，羊水检测诊断先天性CMV感染的敏感性较低，故推荐妊娠21周后进行羊水检测。尽管羊水培养阳性或PCR检测能够准确预测先天性CMV感染，但是并不能够预测先天性CMV感染的严重程度。不推荐通过检测胎儿脐血IgM抗体或病毒DNA作为常规诊断胎儿感染的方法，这主要是因为，脐血检测CMV感染的敏感性低于羊水检测，而且经腹脐静脉穿刺存在较高风险。

六、妊娠期母儿CMV感染的处理
　　目前尚没有用于治疗孕妇或胎儿CMV感染的方法。一些抗病毒药物，如更昔洛韦、缬更昔洛韦和膦甲酸钠，仅被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗获得性免疫缺陷综合征或器官移植的患者。虽然有报道表明，更昔洛韦能够通过简单扩散的方式透过胎盘，可以用于治疗先天性CMV，但是由于更昔洛韦在动物试验中的毒性，不推荐用于研究之外的临床应用。最近一项有关预防先天性CMV感染的研究发现，缬更昔洛韦能够提高先天性CMV感染的新生儿6个月时的听力和神经发育水平。然而，缬更昔洛韦在减少长期神经系统后遗症中的作用仍不清楚，因此，尚不推荐常规在临床上应用。
　　CMV特异性免疫球蛋白被动免疫可用于治疗原发性CMV感染的孕妇，从而预防先天性CMV感染。一项在意大利进行的前瞻性队列研究表明，使用CMV特异性免疫球蛋白降低了先天CMV感染的风险。但是随后的另一项同样在意大利进行的随机、安慰剂对照的双盲试验未能证实上述结果。目前不推荐CMV特异性免疫球蛋白用于除研究以外的先天性CMV感染的预防措施。对一些确诊的母体CMV感染的病例，推荐转诊到具有产前诊断资质的母胎医学专家处进行妊娠期的咨询和随访，定期进行系列超声，评估胎儿脑室和胎儿生长情况。

七、孕妇CMV感染的预防
　　针对CMV感染高危人群，一项研究发现，有11%的血清阴性的儿童保健工作者在10个月内发生了CMV的血清学转化（血清抗体阳性）。亦有研究表明，53%的有幼童的家庭中，有1个或多个血清阴性家庭成员在1年内发生CMV的血清转化。另外2项研究表明，妇女的产次与其CMV血清阳性率呈正相关。这些研究均表明，存在CMV子代对母亲传播的可能。有学者建议，应该对孕妇进行个人卫生和手卫生的教育。例如，接触可能感染CMV的物品（如尿布或呼吸道分泌物）时，应戴乳胶手套，或者接触后严格洗手。又如，如果唾液存在CMV的时候，应避免与孩子共用餐具或亲吻孩子。这样的指南可能难以实行，因为这些指南通常是繁琐而可能不切实际的。目前，尚无证据显示，执行这些繁琐的建议能够降低先天CMV感染的风险。
　　虽然尚没有CMV疫苗，但一些研究已经将开发CMV疫苗和进行CMV的一级预防作为研究焦点。一项Ⅱ期临床试验表明，重组糖蛋白佐剂疫苗在1年内能够有效预防50%的血清学阴性的育龄女性感染CMV。然而，这种疗效不能够持久，而且尚不明确疫苗是否能够预防先天性感染。因此，需要Ⅲ期临床试验证实该疫苗的有效性和安全性。

八、妊娠前或妊娠期不需要进行CMV抗体筛查
　　不推荐对孕妇常规进行CMV血清学筛查。通过母体IgM抗体的筛查不能够区分原发性CMV感染还是复发性感染，因此限制了妊娠期母体CMV筛查在咨询胎儿风险中的应用。此外，母体的免疫力并不能够降低胎儿感染的可能性，75%的先天性CMV感染可能是来自于潜伏病毒的再激活或新类型病毒的再感染。缺乏能够有效预防先天传播措施，进一步降低了常规筛查的潜在获益。
　　循证医学推荐?不推荐对孕妇进行CMV的常规血清学筛查（B级推荐）。

声明：本文发表于《中华围产医学杂志》2015年第11期805-807页。转载请注明出处，违者本刊将依法追责。