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相信大家都发现了，今年随着国家政策的不断出台，加上一系列国产免疫药品的“井喷”式上市，大家一直“仰望”的PD-1 / PD-L1，也在慢慢变成普通老百姓也能用得起的药了。不过，随之而来的也有很多问题。其中之一就是，虽然国外免疫治疗已经相对成熟，但是从严格意义上来说国内患者接触PD-1 / PD-L1的时间不算长，针对中国人群的很多数据都不完善，还有很多大型临床试验正在进行当中，PD-1 / PD-L1的疗效到底如何？尤其是针对一些特定人群而言（比如已经出现远处转移的患者），其实大家心里都没有底，而偏偏这部分人群又真的是亟待解救。

通常意义而言，肿瘤患者在治疗后期出现了转移，往往预示着不太好的结果，比如：后续治疗方案可选范围更窄，患者总体预后更差等。但是，出现转移并不一定意味着无药可治，除去传统的局部放疗等治疗手段，新兴的免疫治疗似乎也不错。到底如何选择？真是让人头大！那么，从医生的角度出发，出现远处转移的患者能不能用PD-1 / PD-L1呢？今天邱医生就带着大家一起看一看目前的相关研究数据，看完之后，再做定夺。

脑转移

2018年6月，《Journal of neuro-oncology》杂志公布了一项回顾性研究，入组的均为接受免疫治疗联合伽马刀之类的脑转移的恶性黑色素瘤患者。38名患者，中位随访时间为31.6个月。26名患者接受伊匹木单抗（CTLA-4 抗体）治疗，13名患者接受PD-1/PD-L1抗体治疗。

总的治疗效果：2年的脑部放射野内控制率高达92%，而出现脑部照射野外复发时间为8.4个月，出现颅外进展的时间为7.9个月。相比于伊匹木单抗，接受PD-1/PD-L1抗体的患者，疗效更好，局部控制率更高，生存期更长。

一项入组了84名患者、晚期HER2阳性乳腺癌合并脑转移的回顾性研究，入组的84名病友一共有487个脑转移病灶，平均每个病友有5-6个病灶。其中37%的患者脑部是1个病灶，31%的患者脑部是2-3个病灶，其余患者脑部超过3个病灶。治疗方案上分为两大类：一组单独接受伽马刀治疗，一组接受伽马刀联合小分子靶向药拉帕替尼治疗。如果按照每一个病人来计算，单独接受伽马刀治疗组脑部病灶完全缓解率为11%，接受伽马刀联合小分子靶向药拉帕替尼治疗组脑部病灶完全缓解率为35%；有效率分别是57%和75%。如果每个病灶单独计算，单独接受伽马刀治疗组病灶控制率为70%，联合治疗组病灶控制率为100%。

荷兰的LizzaE. L. Hendriks教授分析了1025名接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌的相关资料，其中255名患者合并有脑转移，在接受PD-1抗体治疗后：有脑转移的患者有效率为20.6%；没有脑转移的患者，有效率为22.7%——两者没有统计学差异；有脑转移的患者，脑部病灶治疗的有效率为27.3%。

有脑转移的患者VS 无脑转移患者中位总生存期分别是8.6个月和11.4个月——经过多因素分析校正以后可以发现：是否合并脑转移，并不影响PD-1抗体的治疗疗效，也不是影响生存期的独立因素。

肝转移

肝脏是免疫豁免器官。因为肝炎病毒诱发的原发性肝癌由于获得了免疫原性，对免疫治疗能够产生响应。肝转移癌患者一般被认为是免疫治疗的豁免人群，对各种治疗均不够敏感，预后差。伴有肝转移患者，不是免疫治疗的优势人群。

美国加利福尼亚大学的AdilDaud教授，从4个著名的接受PD-1抗体K药治疗的前瞻性临床试验（Keynote001、Keynote002、Keynote006、EAP）中收集了数百名资料齐全的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌患者的相关信息，并进行了严谨的分析。他首先选择了223名晚期恶性黑色素瘤患者作为训练集（其中有151名患者不合并肝转移、72名患者合并肝转移），探索可能会影响PD-1抗体疗效的指标，发现是否合并肝转移时其中非常突出的一个指标：合并肝转移的患者，出现疾病进展的风险高1.85倍；两组的中位无疾病进展生存期分别是20.1个月和5.1个月，最佳有效率分别是70.8%和47.5%。合并肝转移的患者，明显疗效更差。

另外一组113例恶性黑色素瘤患者以及第三组165例非小细胞肺癌患者的资料，也验证了上述规律：在113例恶性黑色素瘤患者中，没有肝转移的患者无疾病进展生存期更长（18.5个月vs2.7个月）、客观有效率更高（71.4% vs 33.3%），两者的差异甚至拉的更大；在165例非小细胞肺癌中，没有肝转移的患者无疾病进展生存期同样更长（4.0个月vs1.8个月）、客观有效率同样更高（56.7% vs 28.6%）。

三组独立的病例，两大常见的实体瘤，都得出了一样的结论：合并肝转移的患者，接受PD-1抗体治疗，疗效更差。IMpower131研究亚组分析结果也表明，与卡铂联合白蛋白紫杉醇相比，无肝转移组患者加用Atezolizumab较有肝转移组疗效更加显著。

但是，也有一些研究表明，虽然肝转移患者整体预后劣于不伴肝转移的患者，但相较现有治疗，伴有肝转移的患者仍然可以从免疫治疗中获益（比如Nivolumab）。CheckMate 017 & 057研究汇总分析显示，与多西他赛相比，Nivolumab改善了肝转移患者的OS，与整体研究人群的结果一致。而IMpower150研究是一项多中心、开放、随机、对照的III期临床研究，也是全球第一个抗血管生成药物联合免疫一线治疗晚期NSCLC的III期试验。该研究结果显示，相比于贝伐珠单抗+化疗，Atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗能给ITT-WT患者和基线伴肝转移的人群均带来PFS和OS获益。所以，虽然肝转移患者被公认为不是肿瘤免疫治疗的优势人群、且肝转移患者人群总体预后不如无肝转移的患者，但不代表肝转移患者无法从免疫治疗中获益，相比于化疗而言，免疫治疗也许是肝转移患者更好的选择。

骨转移

意大利的Federico Cappuzzo在《肿瘤免疫治疗》杂志上发表的一项最新研究显示：骨转移可能会独立地影响疗效和生存期。

该项研究包含两个队列：A队列为接受PD-1抑制剂治疗的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，共1588名（626名患者合并骨转移，962名患者不合并骨转移）；B队列为接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺鳞癌患者，共371名（120名患者合并骨转移，251名患者不合并骨转移）。骨转移的患者，PD-1抑制剂有效率明显更低（A队列中是12%对比23%、B队列中是13%对比22%），生存期更短（A队列中是7.4个月对比15.3个月、B队列中是5.0个月对比10.9个月）。经过体力体能评分、是否存在肝转移等其他可能影响疗效的因素校正以后，是否存在骨转移，依然是独立影响PD-1抗体疗效的重要因素。

此外，这项研究也探索了是否存在肝转移、是否存在脑转移，对PD-1抗体疗效的影响，结果再一次证实：脑转移影响不大，肝转移和骨转移一样，会独立地影响疗效和生存期。

但是，骨转移并不是药物禁区，临床上仍然有许多骨转移的患者使用PD-1仍然有效。

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因此，综合当前有限的数据来看，就大家所关心的?「出现远处转移能否使用PD-1 / PD-L1」的问题，尚未盖棺定论。真正影响接受免疫治疗后晚期肿瘤患者生存期的重要因素包括：转移器官的数目（转移的器官数目越多、生存期越短）以及患者的体力体能评分（体力体能情况越差的患者，生存期越短）等，具体到某一位患者能不能、要不要使用免疫治疗的问题，需要结合患者实际情况，综合各方面因素全面考虑之后再下结论。

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