徐建明教授：如何看待新版日本胃癌治疗指南中七个临床问答
编辑：ddayh.cn
第四版的日本《胃癌治疗指南》出版已经2年了。该新版指南在引进一些新的证据的基础上，对七个临床有争议的问题进行了回答，这些解答对于临床针对这七种情况开展多学科团队（MDT）的合作交流，具有一定的参考价值。但是，近两年来，在国内的几次会议上，遇到一些外科医生，可能是因为看到日本出台的这七个“问答”，觉得有“指南”了，心里有底气了，所以开始介绍自己或团队对具有M1转移的胃癌患者实施手术的“成功经验”。
可能是因为没有经过真正意义的MDT讨论，他们展示的“成功”个案，有可能会导致没有经验的外科医生的盲从。作为一名消化道肿瘤内科的医生，笔者认为有必要结合自己的临床经验和对一些文献的追踪，谈谈对上述七个问答的看法。
问题 1：胃癌腹主动脉周围淋巴结有转移时，不作为胃切除的适应证吗？
回答：局限于 No.16a2，b1 的少数淋巴结肿大，不存在其他非治愈因素时，含伴有扩大清扫的外科切除的综合治疗可以选择性应用。
腹主动脉旁淋巴结转移（M1），一般情况下是不建议手术治疗的。
国外有不少研究探索淋巴结转移局限在 No.16a2、b1 进行手术的可能性。其中，对上述问答影响较大的证据是日本Tsuburaya等报道的临床研究结果。他们通过增强CT选择腹主动脉旁具有较大淋巴结转移的患者，在腹腔镜检查排除腹膜转移后，先进行替吉奥+顺铂术前化疗两个周期（两个月），如果影像学判断能手术切除，就实施手术；如果判断肿瘤有退缩，但达不到根治性切除的可能，就继续化疗；如果淋巴结转移灶无退缩，无根治性切除的可能，就退出研究。
研究显示，在51例患者中，82%接受了胃切除+扩大淋巴结清扫后达到了R0切除，5 年生存率达53%。但是，如果根据这项研究结果就给出上述答案是不妥当的。因为上述研究是经过2个月的术前化疗，筛选出治疗有效的患者。另外，这只是一个小样本的单臂研究，存在较大的偏倚。
在临床实践中，如果腹腔镜检查排除了腹膜转移，临床是可以根据腹主动脉周围淋巴结转移的数目和大小、膨胀性生长还是局部浸润性生长、以及肿瘤生长速度的快慢，决定是否存在潜在手术的可能性，如果存在，应该先进行一定时间的术前新辅助化疗，观察肿瘤的生物学行为，然后根据病灶是否能较长时间的稳定或缓解，再决定是否有进行根治手术的必要。
所以，对上述问题的答案应该做一定的修改，例如：对于局限于No.16a2或b1的少数淋巴结肿大，不存在其他非治愈因素时，经过全身治疗后，如果转移淋巴结能获较长期的缓解，可以选择包含伴有扩大淋巴结清扫的外科切除的综合治疗。
问题 2：胃癌肝转移时治疗原则？
回答：转移灶的个数少，不存在其他非治愈因素时，可采用包括外科切除的综合治疗。
有关胃癌肝转移是否具有手术适应证和手术时机的问题，是国内外研究和讨论的热点话题。
一些小样本、回顾性的研究认为，同时性肝转移患者，如果要做切除，应该先行胃癌原发灶的手术，如果转移灶较小、单发者，可以考虑切除。由于至今尚无证据级别较高的研究出现，显然是不能得出肯定的结论。
其实，胃癌肝转移患者的预后明显比第一个问题中的腹主动脉周围淋巴结转移要差。虽然现在影像技术取得了较大的进步，但是笔者认为临床对肝转移癌要进行手术切除，应该比上述腹主动脉周围淋巴结转移的手术更为谨慎，因为临床绝大多数患者在肝转移灶切除术后，总生存期（OS）并无延长。
只有很少数的病例，无论是同时性肝转移，还是原发灶切除之后出现的异时性肝转移，在接受肝转移灶的切除术后，患者的OS才能够得到延长。但是，这些病例手术得以成功的前提，往往是因为具备了以下其中一个条件：①HER2阳性、肝转移灶数目少，局限在一个肝叶或肝段，在肝转移灶切除前，经过多个周期的曲妥珠单抗联合化疗治疗有效，或者是在肝转移灶切除后，以曲妥珠单抗联合化疗巩固治疗的患者。有经验的肿瘤内科医生都知道，有了靶向HER2的单抗之后，一部分患者的预后有了明显的改善。但是一些外科医生往往将这个成绩归功于手术的效果。②极个别的病例是在术前化疗后，肝转移灶明显缩小，缓解期较长，在接受肝转移灶的切除术后，能取得不错的生存获益。所以，笔者认为，上述问题的答案应该做进一步的限定和修改，比如，肝转移灶的个数少，不存在其他非治愈因素，经过全身治疗后病灶能获长期缓解时，可选择包括外科切除的综合治疗。
问题 3：腹腔内冲洗细胞学诊断阳性（CY1）胃癌的治疗原则是什么？原发灶能切除的 CY1 病例推荐什么样的化疗方案？
回答：不存在其他非治愈因素时，可以采用包括标准手术的综合治疗。原发灶已被切除时推荐 S1 单独疗法。
此问题中所谓的腹腔内冲洗细胞学诊断阳性（CY1），是不包括腹膜转移的患者。因为CY1患者腹膜转移的风险极高，以往的研究多数认为手术是达不到根治性切除的目的，所以一般不主张行原发肿瘤切除+D2根治术。近年来，由于全身化疗和腹腔（热）灌注化疗的发展，应用于术前、术中、和术后辅助治疗有一些阳性结果的报道。
CCOG030研究对包括存在腹膜微小转移灶在内的47例CY1患者行原发癌切除+D2根治术，术后给予S1化疗直至复发。结果中位无复发的生存期和总OS分别为376天、705天，5年无复发的生存率及5年生存率分别为21%、26%。有回顾性分析报道120例CY1病例接受原发灶切除＋S1治疗的5年生存率达26.6%。这些结果明显好于S1出现之前的报道。
所以，虽然目前的循证医学证据还不够充分，在排除了其他非治愈性因素的情况下，临床对于CY1胃癌患者，可以尝试胃癌根治性手术。但是，如果存在腹膜转移，即使是P1，患者的预后更差，应该首先选择全身治疗和腹腔灌注化疗。
问题 4：术后辅助化疗中或结束后早期（6个月以内）复发，可以推荐的化疗方案？
回答：尚无确定的方案，但6个月以内复发的病例行二次治疗时多选择非替吉奥单药的方案。
日本的ACTS-GC研究和韩国的CLASSIC研究，相继确定了单药S1和XELOX联合方案在Ⅱ、Ⅲ期胃癌根治术后辅助治疗的地位。因为ACTS-GC是在日本完成的研究，所以替吉奥理所当然地成为日本胃癌术后辅助治疗的标准方案。在中国的临床实践中，肿瘤内科医生会结合上述两个临床研究的亚组分析结果，根据患者的身体状况、术后分期等因素选择辅助治疗方案。年老体弱、Ⅱ期（Ⅱa，Ⅱb）患者，多考虑替吉奥单药；分期较晚、淋巴结转移数目较多者，多考虑XELOX方案。
问题 5：严重腹膜转移不能经口进食或伴有大量腹水病例推荐的治疗方法？
回答：依全身状态慎重决定化疗的适应证。尽可能选择毒性小的 5-氟尿嘧啶（FU）和紫杉醇。
此问答很符合中国肿瘤内科医生的临床实践。
国内一般是根据患者的身体状况和既往治疗的方案，选择5-FU或紫杉醇单药或联合给药，只是在紫杉醇的使用上，国内多推荐每周给药的方案，这样可以在保证剂量强度的同时，有能降低毒性。
问题 6：对高龄者肿瘤不能切除或胃癌复发患者推荐的化疗方案？
回答：对全身状态好者推荐替吉奥+顺铂，但要充分注意毒副反应。根据情况也可以用替吉奥单药治疗。
此问答推荐的替吉奥+顺铂方案主要是根据SPIRITS 研究结果。从SPIRITS 研究的亚组分析来看，老年患者接受替吉奥+顺铂联合治疗的效果并无优势，其中60~69岁患者占46%，与替吉奥单药相比，HR为0.98；70岁以上患者仅占16.7%，与替吉奥单药相比，HR为0.95。
因此，高龄患者是选择联合治疗，还是替吉奥单药治疗，医生应该根据患者的身体状况、脏器的功能和生理年龄来决定。另外一个值得注意的问题，是原发灶切除与否对顺铂方案的耐受性，尤其是近端胃癌在根治术后对顺铂的胃肠道毒性反应。虽然SPIRITS 研究结果表明原发灶是否存在对联合方案的生存无影响，表明原发灶的切除对顺铂剂量强度的影响不大，但是在临床实践中还是值得注意。
问题 7：HER2 （+）胃癌患者的二次化疗推荐哪种化疗方案？
回答：推荐紫杉烷类抗癌药或伊立替康。未用过曲妥珠单抗的患者，二次化疗的方案应用紫杉醇（每周一次）联合曲妥珠单抗可能有效。
对于 HER2（+）胃癌，ToGA 研究已经确认了氟嘧啶类药物+顺铂联合曲妥珠单抗作为一线治疗方案的地位。对于胃癌的二线治疗，2012 年韩国的Kang首先报道了一线氟尿嘧啶联合铂类治疗失败后，选择多西他赛或伊立替康二线化疗对比最佳支持治疗的Ⅲ期随机对照研究的结果。与安慰剂相比较，化疗组患者的OS明显延长（P=0.004），且多西他赛或伊立替康的生存无差异（P=0.116）。日本在2013年发表的一项Ⅲ期临床试验比较了氟嘧啶联和铂类药物治疗失败的晚期胃癌患者，采用紫杉醇或伊立替康治疗的疗效，结果入组219例患者后，紫杉醇组和伊立替康组的中位总OS和无进展生存期均无显著性差异。所以，以紫杉醇或伊立替康作为胃癌的二线治疗，得到多数国家的认可。对于一线未使用过曲妥珠单抗治疗的 HER2（+）胃癌，尚无充分证据。仅在2013 年，日本学者报告了一个II期临床研究的结果，对 46 例未使用曲妥珠单抗的HER2（+）胃癌患者，采用紫杉醇(每周一次)联合曲妥珠单抗治疗, 有效率为 37%，疾病控制率达 82.6%。目前的临床实践中，对于一线未使用过曲妥珠单抗治疗的 HER2（+）胃癌，往往会在二线与化疗方案联合使用。
总之，日本胃癌治疗指南中七个问题的答案，有些还不是很准确，尤其是对于问题1~3的回答，是不够完整的，如果医生不了解上述答案的背景知识，不同的医生可以理解成不同的意思。
为了避免盲目选择手术治疗，建议对问题1~3的答案增加明确的限定条件，例如在充分了解患者状态、肿瘤的生物学行为的前提下，经过MDT的充分讨论之后，可以采用包括手术在内的综合治疗。