健康知识库

分子靶向药的诞生，开辟了一条治疗癌症的新途径，使肺癌、肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等治疗取得革命性进展。因而临床上常需对患者的肿瘤进行相关基因靶点的检测。

但有时却遇到这种情况：最近接诊的一位晚期肺癌患者，脑转移灶有EGFR突变，而相应的原发灶中未见突变。同一个体，同一种肿瘤在不同部位出现基因突变不一致，在临床上较为少见。


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原发灶与转移灶基因突变不一致的相关报道

肺癌

肺癌是分子靶向药应用最多的肿瘤之一，也是关于原发灶与转移灶基因突变不一致报道最多的癌种。

? Daniele等检测了28例肺癌原发性肿瘤与所对应的脑转移瘤，发现7例（30％）EGFR突变不一致。

? Sun等检测80例中国NSCLC患者原发性肿瘤与局部淋巴结转移KRAS和EGFR的突变状态，有6例（7.5％）KRAS突变不一致，7例（8.75％）EGFR突变不一致。

? Chang等研究了56例患者发现30.6%原发灶与转移灶EGFR突变不一致。

? Han等纳入14个研究的Meta分析，发现原发灶与转移灶的EGFR突变不一致性率为17%。

乳腺癌

? Alessandra等研究了171例乳腺癌患者中有14例（10％）了出现原发灶和转移灶HER2突变不一致。

? Dikicioglu等发现22例乳腺癌患者的原发灶和腋淋巴结转移灶中ER、PR、Her-2及Ki-67的表达变化率分别为18.2%、18.2%、10%和13.6%。

? Aitken等发现211例患者原发灶与腋窝转移淋巴结的ER、PR、Her-2表达变化率分别为26.1%、21.3%、8.1%等。

结直肠癌

? Knijn等研究了305例原发性结直肠癌及其相应肝转移的KRAS突变状态，有11例（3.6％）突变不一致。

? 李凡等纳入11项研究的Meta分析，553例患者结直肠癌原发灶和转移灶的KRAS基因突变不一致率为7%。

? 冼海兵等研究72例结直肠癌的原发灶和对应肝转移灶中KRAS基因，有5例（6.9%）突变不一致。

胃癌

? 王晨曦等研究了76例胃癌原发灶及淋巴结转移灶的Her-2状态，有18.4%突变不一致。

? Selcukbiricik等对81例胃癌原发灶及对应淋巴结转移灶Her-2状态检测，6例（7.5%）突变不一致。

黑色素瘤

? Dai等研究23例原发性痤疮黑色素瘤及其相应继发性肿瘤的KIT突变状态，有3例（13.0％）突变显示不一致。

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为什么会出现这种情况？

★ 肿瘤异质性：肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，导致遗传不稳定性和表观遗传不稳定性，出现肿瘤异质性。

★ “种子和土壤”假说：转移是肿瘤细胞与特定器官微环境相互作用的结果，不同器官（包括脑）的微环境在生物学上是独一无二的，导致原发性肿瘤与转移灶有不同的基因突变状态。

★ 基因检测方法：不同的检测方法也可能导致不一致的结果。Gow等采用免疫组织化学观察到肺癌原发灶与转移灶的EGFR突变的不一致为32％，但是当采用更灵敏的方法（SARMS）检测突变时，这种不一致率降低到16％。

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四点启发

★ 病理标本选择

临床上，无论是病理诊断还是靶基因检测，首选原发病灶的肿瘤标本。但基于原发灶与转移灶的基因突变可能存在不一致性，对于晚期有转移性肿瘤来说，当原发灶肿瘤靶点基因突变阴性时，在条件允许情况下可对转移灶进行靶基因检测，为患者增加多一次靶向药治疗机会。

★ 临床疗效评估

临床上有时会遇到患者使用靶向药治疗，原发灶和转移灶的疗效不一。如肺癌中，靶向药治疗后，原发灶明显缩小，但脑转移灶缩小却不明显，除了考虑药物难以通过血脑屏障外，还应考虑到原发灶和转移灶的靶基因突变不一致的问题。有时患者肺癌原发灶靶基因突变阴性，但患者仍选择使用靶向药，却意外得到转移灶明显缩小的惊喜，这有可能是因为转移灶有靶基因突变。

★ 个体化治疗

临床上必须考虑到原发灶与转移灶之间的基因差异表达，制订合理有效的综合治疗方案，实施有针对性的个体化治疗，以克服肿瘤异质性带来的治疗困难及失败，从而争取更好的治疗。

★ 预后判断

有研究表明分子分型保持一致的病例较发生变化的病例有着更高的生存率、复发后生存率及总生存率，但仍需大量针对性的研究，才能得到确切的结论。

总之，肿瘤原发灶与转移灶的基因突变不一致，给临床治疗提出了极大的挑战，要求肿瘤医生对患者实施个体化治疗。

参考文献：
1.Burel-Vandenbos F，Ambrosetti D，Coutts M，et al.EGFR mutation status in brain metastases of non-small cell lung carcinoma[J].Journal of Neuro-Oncology , 2013 , 111 （1） :1-10.

2.Dai B，Cai X，Kong YY，et al.Analysis of KIT