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医脉通2018-10-14
β地中海贫血（简称β地贫）是临床常见的遗传性溶血性贫血。重型β地贫患儿生后进行性加重，如不进行有效干预，难以活到成年。
我国2010年发布了"重型β地中海贫血的诊断和治疗指南"，对规范我国重型β地贫的诊治起到了很好的指导作用。时隔7年，中华医学会儿科学分会血液学组 、《中华儿科杂志》编辑委员会再次组织相关专家，参考国际地中海贫血联盟以及国外有关重型β地贫的更新诊疗建议，对2010年指南进行更新，形成了《重型β地中海贫血的诊断和治疗指南（2017年版）》。 现就新旧指南进行对比，以便大家快速了解2017年指南。
一、病因和基本概念
2017版指南增加子女患病几率，指出若双亲均为β地贫杂合子，其子女获得重型β地贫的几率为25%，杂合子几率为50%，余25%为正常。
对于重型患者，2017版指南强调重型者常于婴儿期发病，呈慢性进行性溶血性贫血，严重威胁患儿生存质量甚至生命。
二、临床表现
关于重型β地贫的临床表现，2017版指南指出，频繁输血有并发输血相关病毒感染的风险。重型β地贫患儿长期依赖输血以纠正严重贫血，本病如不治疗，患儿多于5岁前死亡。自20世纪90年代开始，经推广规律的输血和祛铁治疗，本病的临床症状和体征可不典型，且患儿预期寿命也明显延长。
三、疾病诊断
2017版指南内容直接为重型β地贫的诊断，删除原有产前诊断内容，并新增诊断依据，即：根据临床表现、小细胞低色素性贫血、胎儿血红蛋白（HbF）含量增高及家系调查此4点可作出重型β地贫的临床诊断。有条件者均应进行基因诊断，基因型为纯合子或复合杂合子为确诊本病的指标。
四、鉴别诊断
2010版指南列出的鉴别诊断疾病为：缺铁性贫血，红细胞红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏所致先天性非球形细胞性溶血性贫血（CNSHA），遗传性球形红细胞增多症以及慢性自身免疫性贫血。2017版指南在此基础上增加了幼年型粒单核细胞白血病，指出患有该病的患儿有脾肿大表现，且血红蛋白电泳示HbF升高，但外周血和骨髓可出现幼稚白血病细胞，伴有染色体异常和相关基因突变可鉴别。
五、治疗
关于输血治疗2017版指南对于已经确诊为重型β地贫患儿有以下推荐：（1）Hb
对于铁负荷评估中肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度（LIC）的建议，2010年指南建议指出，造血干细胞移植前及年龄大于10岁者建议检测LIC[V/D]。2017年指南建议改为，造血干细胞移植前、年龄大于6岁且不规则应用祛铁治疗的重型β地贫患儿建议进行LIC检测[Ⅴ/D]。
2017年指南建议新增了核磁共振成像T2*（MRI T2*）检查建议，指出，MRI T2*已广泛应用于评估地贫患儿体内铁负荷。肝脏MRI T2*可反映肝脏铁负荷情况，并与LIC检测有相关性。心脏MRI T2* 20 ms提示患儿心脏暂无明显铁过载，可每2年复查1次 [Ⅱ/B]。
祛铁治疗的时机由原来的两项评价标准增加为3项，即，输血次数≥10次、血清铁蛋白> 1 000 μg/L或LIC > 7 mg/g干重[Ⅰ/A]。祛铁治疗后每3~6个月监测血清铁蛋白或LIC，当血清铁蛋白
2017年指南简化了去铁药物地拉罗司（DFX）的用药方法，为：①DFX常用剂量为20~40 mg/(kg·d)。②适用于2岁以上的患儿，1次/d，餐前口服。
关于联合应用去铁药物，2017年指南指出，对于重度铁过载（血清铁蛋白> 2 500 μg/L或LIC > 15 mg/g干重）或造血干细胞移植前患儿，如单独应用铁螯合剂而祛铁疗效不佳，可予2种铁螯合剂联合应用。联合策略包括应用去铁胺（DFO）和（DFP），DFP和DFX，以及DFO和DFX。重型β地贫合并急性心力衰竭患儿建议联合高剂量连续静脉滴注DFO和口服DFP治疗[Ⅱ/B]。
关于造血干细胞移植治疗，2017年指南将有条件接受造血干细胞移植治疗的年龄范围由原来的2~6岁改为2~7岁，并在2010版指南的基础上详细介绍了移植供体选择，新增了移植预处理方案，移植物抗宿主病（GVHD）的预防方案以及移植后嵌合状态的内容。
·移植供体选择
（1）以人类白细胞抗原（HLA）配型选择供体：选择顺序是HLA全相合同胞供者→非血缘HLA全相合供者→半相合供者。HLA全相合同胞骨髓移植（BMT）和外周血干细胞移植（PBSCT）植入率高，而脐带血移植（UCBT）则应保证一定阈值的有核细胞数（NC）数和CD34+细胞数[Ⅱ/B]。
（2）以NC数与CD34+细胞数选择移植物：保证移植成功的细胞数"阈值"，BMT时要求NC为（2~4）×108/kg，CD34+细胞为（2~4）×106/kg；PBSCT时NC ≥ 4×108/kg，CD34+细胞≥ 4×106/kg；UBCT时NC ≥ 3.7×107/kg，CD34+细胞≥ 2.3×105/kg，方才有利于植入[Ⅴ/D]。
·移植预处理方案
经典清髓方案为白消安（Bu）及环磷酰胺（CY）。为减少排斥反应，预处理方案中可酌情加用抗胸腺细胞球蛋白和氟达拉滨[Ⅲ/B]。
·GVHD的预防方案
常用方案为环孢素A（CsA）联合短程甲氨蝶呤（MTX），但UCBT时GVHD的预防方案建议不使用MTX。霉酚酸酯（MMF）、糖皮质激素及抗胸腺细胞球蛋白等也可用于预防GVHD，尤其是在非血缘供体或单倍型供体移植时[Ⅲ/B]。
·移植后嵌合状态
移植后监测供者植入百分比对预测移植排斥或移植失败有重要的临床意义。移植后嵌合状态分3个水平：嵌合程度1（受者细胞百分比 25%）。建议造血干细胞植入后3个月内每周监测嵌合状态，以后可以每1~3个月进行监测，直到移植后2年 [Ⅱ/B]。
关于脾切除治疗，2017版指南保留了旧版脾切除4条指征前3条，并指出符合3条指征之一可行脾切除术，建议行脾切除术时患儿年龄≥5岁，5岁以下进行脾切除会增加严重败血症发生的风险。
关于全脾切除术，2017版指南指出，全脾切除的外科手术有开腹和腹腔镜两种方法。脾切除后暴发性感染是手术的严重并发症，需加强抗感染治疗。建议术前2周完成免疫接种，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌等疫苗，术后每年接种流感病毒疫苗 [Ⅱ/B]。血栓形成也是脾切除术后的常见并发症，建议定期监测凝血功能及血常规，处于高凝状态或血小板明显增高的患儿可予抗凝剂治疗[Ⅱ/B]。部分脾动脉栓塞术是比全脾切除及部分脾切除创伤性更小的手术，但其临床疗效仍有待进一步研究。
六、疾病预防
2017年指南丰富了重型β地贫的预防内容，指出：在我国地贫高发地区推广专项婚前检查，血常规检查示MCV、MCH、MCHC降低的夫妇建议进一步做血红蛋白电泳或地贫基因检测。如夫妇双方均为β地贫基因携带者，可于妊娠第8~12周吸取绒毛，或妊娠第16~20周抽取羊水分离脱落细胞，或妊娠第20周后抽取脐带血，通过基因诊断方法检测胎儿β地贫缺陷基因。在妊娠早期对重型β地贫胎儿做出诊断并及时由夫妇选择终止妊娠，以避免重型β地贫患儿出生，是目前预防本病行之有效的方法。
参考文献：
中华医学会儿科学分会血液学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.重型β地中海贫血的诊断和治疗指南[J].中华儿科杂志, 2010,48(3):186-189.
中华医学会儿科学分会血液学组,《中华儿科杂志》编辑委员会. 重型β地中海贫血的诊断和治疗指南（2017年版）[J] . 中华儿科杂志,2018,56( 10 ): 724-729.
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