白细胞减少症和粒细胞缺乏症
【概说】
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白细胞减少症和粒细胞缺乏症
【概说】
白细胞减少症是由于各种病因引起的一组综合征。临床将成人外周血白细胞低于4.0× 109/L时称为白细胞减少症。儿童则参考不同年龄正常值的低限，10～12岁低于4.5×109/L，＜10岁低于5.0×109/L时，考虑白细胞减少症。因粒细胞在白细胞中占绝大多数，尤其是中性粒细胞，故白细胞减少通常是因中性粒细胞减少引起，且大多数也表现为中性粒细胞比例的降低，因此白细胞减少通常指的是中性粒细胞的减少。当外周血中性粒细胞绝对数，成人低于2.0×109/L时为中性粒细胞减少症。当白细胞总数低于2.0×109/L，粒细胞严重减少，低于0.5×109/L时称粒细胞缺乏症。儿童10～12岁低于1.8×109/L，＜10岁低于1.5×109/L时，为中性粒细胞减少症。粒细胞缺乏症的诊断标准同成人。
据其发病原因多分为原发性和继发性两大类。常见病因包括各种致病微生物感染、多种药物诱发、化学物质中毒、放射线损伤、造血系统疾病和累及骨髓的恶性疾病、脾肿大以及部分先天和遗传性疾病或获得性疾病等，均可引起白细胞的生成和破坏的动力学变化，而发生本症。由于病因、发病机理及中性粒细胞减少程度不同，临床类型不同，其临床表现很不一致，且缺乏特异性，少数无症状，多数常自觉乏力、头晕、倦怠、易诱发感染而有发热等症状，甚至导致败血症而致命，病死率高达25％左右。白细胞计数及分类是本病确诊的最主要依据。近年来由于肿瘤患者增多，放化疗普遍开展以及各种化学制剂和化学药物的广泛应用，使白细胞减少症和粒细胞缺乏症发病率明显增多，为临床常见疾病之一。
本病根据其临床表现，可归属于中医学的“眩晕”、“虚劳”、“温病”等病证范畴。
【病因病机】
本病的致病因素较多，诸如先天禀赋不足、后天失调、久病失养或某些化学毒物中毒等。察赋不足、后天失调、劳倦过度，可致脾肾亏虚；气血不足，大病、久病失养，放疗、化疗后或某些毒物又可致元气亏损，精血虚少，脏腑机能衰退，气血生化不足；正虚于内，卫外不固则外邪易袭而反复发热。总之，本病所见虚证为本，或因虚致病，因病成劳；或因病致虚，久虚不复成劳。病机变化虽多，但不外气血亏虚、阴阳失调，心、肝、脾、肾机能受损，其中脾肾两虚为其发病关键，虚、热、瘀、湿为其主要病理表现。近年来因放、化疗所致白细胞减少症比例增多，故病因应重视热、毒等外邪相关因素的致病作用。
【诊断】
一、临床表现
(一)多可找到病因如用药史(抗生素、抗癌药、解热镇痛药等)、感染、X线照射等理化因素以及继发于脾功能亢进、免疫反应等。
(二)白细胞减少症 一般起病较缓慢，常有头晕、乏力、失眠、气短等症状，少数病人可有间歇性低热或反复感染如咽炎、支气管炎、肺炎、中耳炎、泌尿道感染等表现。
(三)粒细胞缺乏症 起病多急骤，以感染为突出表现，常表现为寒战、高热、多汗、极度乏力等，口腔、直肠等处粘膜可出现顽固性溃疡乃至脓毒血症，有身体相应部位的其它感染体征，少数可有肝脾肿大，预后常较差。
二、实验室检查
(一)白细胞减少症
1．外周血象为诊断本病的主要依据。白细胞计数受多种因素影响可有较大波动，所以往往需要多次重复检验方可诊断。白细胞减少多在2～4×109/L之间，中性粒细胞绝对值小于2.0×109/L而大于1. 0×109/L 。粒细胞核象可正常或左移或右移，胞浆内可见中毒颗粒和空泡，常提示存在细菌性感染，淋巴细胞正常或相对增多。血红蛋白、血小板多正常。
2．骨髓象 骨髓随病因不同可有相应的表现。原发性者骨髓象正常或轻度增生。
(二)粒细胞缺乏症
1．外周血象白细胞计数重度减少，常低于2.0×109/L，中性粒细胞绝对值小于0.5×109/L ，甚至完全消失。淋巴细胞相对增多。血红蛋白、血小板正常。
2.骨髓象 骨髓内红细胞及巨核细胞系无明显变化，粒细胞系呈再生障碍或成熟停滞现象，各阶段的中性粒细胞极度减少，甚至完全消失。有时可见少数原粒和早幼粒细胞，部分粒细胞可见空泡或中毒性颗粒。淋巴细胞、浆细胞及网状细胞可稍增加。
三、特殊检查
(一)骨髓功能检查
1．骨髓粒细胞贮备功能测定 强的松或氢化考的松试验，以鉴别中性粒细胞正常生理性变动和慢性良性家族性粒细胞减少及药物等引起粒细胞生成减少。强的松40mg口服五小时后白细胞计数较服药前增加2×109/L以上，或用氢化考的松200mg静脉注射3～4小时后较前增加4～5×109/L均为正常。
2．肾上腺素试验 用0.1%肾上腺素0.2mg皮下注射，于注射后20分钟测白细胞计数，如白细胞增加2×109/L或较原水平高一倍以上，为阳性，提示血管壁上有粒细胞过多聚集在池边，如无脾肿大，则可考虑为假性粒细胞减少症。
3．伤寒菌苗刺激试验 皮下注射伤寒菌苗0.5m1，以后3, 6, 12, 24小时计算粒细胞绝对数，正常者在注射后3小时粒细胞减少，6～12小时粒细胞增加3～4倍，24小时恢复至原有水平。
4．骨髓粒系祖细胞培养((CFU-C) 其结果可提示粒细胞减少是由于粒系祖细胞受损，还是由于免疫机理异常所引起。
(二)抗白细胞抗体测定
1．白细胞凝集素 在个别免疫性粒细胞减少症患者血清中可出现白细胞凝集素，有辅助诊断意义。但多次输血或经产妇可阳性。
2．白细胞毒性试验 测定血浆内是否存在白细胞毒素抗体，阳性者易致粒细胞破坏。
其它免疫学试验还有抗人球蛋白消耗试验、补体消耗试验、抗体抑制试验，因药物所致者亦可酌情做抗体定性或定量测定。
(三)其它试验
1．中性粒细胞生存期测定 以32P氟磷酸二异丙酯标记中性粒细胞，可测定其生存期。生存期缩短者提示粒细胞破坏增多。
2．溶菌酶测定 粒细胞内有大量溶菌酶，当粒细胞破坏增多时，血清溶菌酶即升高。
【鉴别诊断】
一、急、慢性再生障碍性贫血、缺铁性贫血、巨幼红细胞性贫血及阵发性睡眠性血红蛋白尿等，均可伴有中性粒细胞减少，但同时有贫血、出血表现及红细胞系相应的形态学特点及特殊病因可查。
二、骨髓增生异常综合征(MDS) 某些病人可酷似原因不明的中性粒细胞减少症，直至出现细胞形态学特点方能确诊。
三、感染性高热 是粒细胞减少引起的感染还是感染引起的粒细胞减少，须仔细追寻病史，有助于鉴别。
四、在粒细胞缺乏恢复期，骨髓象检查可示有较多的原始粒及早幼粒细胞，达20％或以上，以致疑为急性白血病，但早期幼稚细胞中无Auer小体，且可结合免疫分形、分子生物学、细胞遗传学检查确诊。
【并发症】
感染是本病最主要和常见的并发症。中性粒细胞是机体抵抗感染的重要因素，故感染是中性粒细胞减少最大的危险和最常见的临床表现。感染的危险与中性粒细胞减少的程度和持续的时间呈正相关。一般轻度减少者发生感染的机会较少，尤其慢性减少患者，严重和持续的中性粒细胞减少则出现严重感染的机会明显增加。常见的感染部位是口腔、咽部、皮肤、肺、肠道以及泌尿生殖系。造成感染的病原菌常常是正常情况下存在于这些部位的寄生病原体。反复感染并长期和反复抗菌治疗的患者，则通常是医源性或机会性致病菌引起。以细菌感染最常见，单纯中性粒细胞减少患者对原虫、病毒和真菌的易感性并不增加，除非同时合并其他免疫学异常，或长期抗感染治疗易并发，尤其真菌感染。当中性粒细胞严重减少时，进入感染部位的粒细胞亦很少，其介导的炎症反应则不明显，出现感染时症状和体征除发热外常常较轻甚至缺如。如肺部感染时，最初可能无呼吸道症状或仅咯非脓性痰，而X射线检查无炎症浸润阴影或不明显。那些发生在正常人易被局限化的感染，在中性粒细胞减少的患者中可很快播散，甚至发展为败血症。而发生败血症，血培养的阳性率也相对较低。
【中医证治枢要】
一、本病属“虚劳”等范畴，气血亏虚、阴阳失调，脏腑功能失常是本病的主要病机，其中脾肾两虚为其发病关键，故治疗当以补虚为基本大法。依据气血阴阳和脏腑的虚损情况，不仅要采用具有针对性的补益方法，而且要注意运用五脏相关，气血同源，阴阳互根的原理，有时还需应用间接的补益方法，如益气以养血，补阴以配阳，才能使气血充盈，阴阳平衡，五脏功能协调健全。
二、本病在正虚的基础上极易感受外邪，正虚是本，邪实是标，虚、热、瘀、湿为其主要病理表现，治疗中当根据标本虚实的轻重缓急，而采取急则治其标，缓则治其本或标本同治的法则。
三、脾胃为后天之本，气血生化之源，功能健运与否，不仅影响整体功能的改变，而且直接影响着补益药物能否发挥作用，故在补虚的同时，应注意调畅脾胃，脾胃得运则化源不竭，有利于本病的恢复。
四、气血亏虚、阴阳失调，日久耗伤脾胃，运化失司，可致湿邪内生，或外感湿邪均可导致痰湿内蕴；毒邪侵袭、药毒(放疗或化疗从中医理论分析，均属以毒攻毒之法，毒易伤正)损伤致脾肾亏损，从而出现脾不生血，精不化血，气不行血，可致血流凝涩，“久病人络、久病多瘀”导致气滞血瘀。
【辨证施治】
一、气血亏虚
主症 倦怠乏力，面色无华，头晕目眩，失眠多梦，心悸气短，纳呆食少，舌质淡，苔薄白，脉细弱。
治则 补气养血。
处方 人参养荣丸或八珍汤、十全大补汤等加减。
人参 9克（另煎） 炙黄芪30克 焦白术10克 桂心5克 当归10克 云茯苓10克
白芍10克 熟地15克 远志10克 陈皮6克 甘草6克 大枣6枚
阐述 此证是本病慢性期的常见证型。本方用人参、黄芪大补元气；辅以当归、熟地、白芍以养血；用白术、陈皮以健脾理气，使补而不滞；茯苓、远志以养心安神；甘草、大枣和胃健脾，以资生化；桂心温运心阳亦利生血。
若偏于脾气虚，症见食后腹胀，腹泻便塘者可去熟地、白芍滋阴养血之品，加用扁豆、山药、神曲、砂仁等以健脾和胃止泻；若病人反复低热，又无外感之征，倦怠多汗，此为气虚发热。可选用“甘温除热”法以补中益气汤加减治疗。
二、脾肾阳虚
主症 面色恍白，或面目虚浮，畏寒肢冷，头晕目眩，气短懒言，溲清便塘或完谷不化，腰膝酸软，或见阳痿、滑精，舌质淡胖边有齿痕，苔白，脉沉细弱。
治则 温补脾肾。
处方 右归丸加减。
鹿角胶9克（烊化） 淡附片10克（先煎） 肉桂6克 山萸肉10克 怀山药15克 熟地15-30克 当归10克 杜仲10克 党参10-15克 炙黄芪15-30克 焦白术10克 炙甘草6克
阐述 方中以淡附片、肉桂、杜仲温补肾阳；党参、黄芪、白术、甘草健脾益气；鹿角胶乃血肉有情之品温补肾阳；与熟地、山药、当归、山萸肉配伍，在温肾壮阳之中，兼能填补肾精，取补阴以配阳之意，正如张景岳曰：“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷。”
若腹中冷痛者加高良姜、吴茱萸以散寒止痛；如病人腹胀食少，一味补益恐难生效，故应加用砂仁、木香以理气畅中；大便溏泻者去当归、熟地等滋腻之品，而加肉桂、补骨脂以温脾涩肠；阳痿、滑精者可加巴戟天、紫河车、肉苁蓉、桑螵蛸以补肾固涩；阳虚水泛、尿少浮肿时需加茯苓、车前子以利水消肿。
三、肝肾阴虚
主症 形瘦神疲，眩晕耳鸣，腰膝酸软，失眠健忘，潮热盗汗，烦躁易怒，五心烦热，尿赤便干，舌红少苔或无苔，脉细数。男子或见遗精；女子或见月经不调。
治则 滋养肝肾。
处方 杞菊地黄丸合左归饮加减。
枸杞子15克 菊花10克 生熟地各15克 怀山药10克 山茱萸10克 丹皮10克 菟丝子15克 鳌甲15克（先煎）龟板胶l0克（烊化） 女贞子15克 甘草10克
阐述 肝肾阴虚，阴虚内热是本证的主要病机。治疗当以调补肝肾，滋阴清热为法则。方中生熟地、山萸肉、女贞子、枸杞子、菟丝子、龟板、鳖甲滋肾阴养肝血；菊花、丹皮清肝降火。治疗时应注意滋阴易滞气，寒凉易碍胃，故随着阴虚症状改善，可逐渐减少寒凉药或减轻药量，并辅以补阳药，借阳药的温运，以制阴药的凝滞，使之滋而不滞，阴有所化。
若虚火上炎，口舌生疮可去熟地，并加黄芩、牛膝以清热泄火。放疗、化疗病人，营阴被灼，气阴两虚，可用生脉注射液40-60ml，静脉点滴，日一次，以防治白细胞减少，使化疗或放疗得以继续进行。
四、脾肾亏损 毒瘀互结
主症 在脾肾阳虚、气血两亏等表现基础上，有口唇暗红，舌有瘀点、瘀斑，轻度脾大等。
治则：健脾益肾 化瘀解毒
处方：右归饮合归芪建中汤加减。
炙黄芪30克、地黄15克、白芍药10克、当归10克、炒山药15克、山萸肉15克、杜仲10克、制附子10克（先煎）、鹿角胶10克（烊化）、白花蛇舌草10克、穿山甲10克、鸡血藤15克、益智仁10克、川芎10克、炙甘草10克。
阐述 此证临床多表现为一派阳气不足症状，其病位在脾肾，中医辨证多为脾肾阳虚、毒瘀互结，从阳虚毒瘀论治，采用温补脾肾、化瘀解毒法治疗，能够取得较满意疗效。以右归饮温补肾阳，填充精血，补其先天；归芪建中汤健运中州，调理后天之本。全方有补气而不留邪，行瘀而不伤正之功。
若以气血两虚为主兼夹淤血，可选用八珍汤、十全大补汤和归芪建中汤加减。日久淤血内停致癥瘕，闭经，症见腹部肿块、肌肤甲错、面色黯黑、潮热嬴瘦、经闭不行等可选用大黄蛰虫丸活血逐於，通经消癥。
【特色经验探要】
一、关于补气养血、健脾补肾 由于脾胃为后天之本，气血阴阳生化之源；肾为先天之本，内寓元阴元阳，为生命之根。本病突出表现为气血亏虚，脾肾不足，故补气养血，调补脾肾在本病的治疗中尤为重要。运用补益药的同时，要根据气血的偏衰和在脾在肾的不同，有重点的进行治疗。偏于脾胃功能较差者，或大病久病患者，治疗时就不能一味蛮补，而应把治疗重点转到调理脾胃上来，脾胃健运，不仅气血生化之源旺盛，亦有利于扶正药物更好地发挥作用。故每在选用党参、黄芪、茯苓、白术、扁豆、山药的同时，适当配以砂仁、神曲等，如肾虚证显露者，治疗当以补肾为主。但在处方用药上应注意肾虚有阴阳之分，又与脾相互资生的关系，故补阴勿损阳，补阳勿伤阴，如在补肾阳的同时，适当配以2~3味性平之益肾药，如熟地、枸杞等；在补肾阴的同时，要防止阴柔药物对阳气的损伤和对脾胃运化功能的影响，故适当配以2~3味甘温益肾药，如巴戟天、菟丝子、肉从蓉等。由于肾阳虚多在脾气、脾阳虚的基础上发展而成，故补肾阳的同时，必须同时伍用参、芪、术等健脾益气药。
二、关于发热的处理 感染是本病最常见的并发症，与粒细胞缺乏成正比。治疗中一是要分辨发热是外感还是内伤所致，尽管属内伤者少，但在处理原则上与感染性发热是绝然不同的，需参考李东垣“甘温除热”的治则，选用补中益气汤或人参养荣丸治疗。如果误以内伤发热为外感发热，过用表散、清解药物，则易犯虚虚之戒。二是要注意本病感染的特殊性，既有外邪侵袭，又存在正虚无力托邪外出，故清解邪热时，当时刻注意勿再损伤正气，如能在祛邪的同时，调动正气的抗邪能力则是两全之策。
三、坚持辩证施治原则 本病所见虚证为本，或因虚致病，因病成劳；或因病致虚，久虚不复成劳。病机变化虽多，但不外气血亏虚、阴阳失调，心、肝、脾、肾机能受损，其中脾肾两虚为其发病关键，虚、热、瘀、湿为其主要病理表现。近年来因放、化疗所致白细胞减少症比例增多，故病因应重视热、毒等外邪相关因素的致病作用。临床要把辨证施治和辨病施药紧密结合，用一方统治或一药统治的方法虽也可收到一定疗效，但也可能是影响疗效提高的重要因素，具体用药遣方时不可片面的根据临床某一症状，盲目的选用某一类中药，如清热解毒虽可防治感染，但不能临床见到发热，便投以清热解毒之品。
【西医治疗】
一、病因治疗 针对原发病进行治疗，去除各种诱因，避免使用可诱发本病的药物。
二、控制感染 急性粒细胞缺乏时，常发生败血症而危及生命，在进行皮肤、咽喉、血、尿、大便等部位细菌培养后，立即给予经验性广谱抗生素治疗。选用的抗生素必须是杀菌剂，抗菌谱广，对毒性较强的革兰氏阴性菌有相加或协同作用。有效的联合方案通常包括 一种广谱头孢菌素加一种氨基糖苷类或一种对绿脓杆菌有效地青霉素，如头孢拉定+丁胺卡那霉素+哌拉西林。也可用广谱而高效的单一抗生素作为首选药物，此类抗生素包括头孢他啶、泰能、美平等。若病原菌明确，应根据药敏试验改用针对性窄谱抗生素。若未发现病原菌，但经治疗后病情得到控制者，在病情治愈后仍应继续给予口服抗生素7~14天。
选药时，应避免应用对粒细胞有损伤的药物。输注重组人血清丙种免疫球蛋白，有助于对抗严重感染，降低病死率。
三、促进中性粒细胞增生药物治疗 此类药物很多，但效果不甚理想。
1．促白细胞生成药 目前在临床上应用的药物较多，如维生素B6、维生素B4、利血生、肌苷、脱氧核苷酸、雄激素、碳酸锂等，但均缺乏肯定和持久的疗效，因此初治患者可选用1~2种，每4~6周更换一组，直到有效，若连续数个月仍不见效者，不必再继续使用。
2．免疫抑制剂 如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、大剂量丙种球蛋白等，对部分患者，如抗中性粒细胞抗体阳性或由细胞毒T细胞介导的骨髓衰竭患者等有效。
3．集落刺激因子治疗 主要有rhG-CSF和rhGM-CSF，但rhGM-CSF副作用较大，近年应用逐渐减少。主要用于中性粒细胞严重减少或合并严重感染时，可快速提高白细胞总数及中性粒细胞计数，有利于快速控制感染。
四、脾切除 由于脾功能亢进引起者且无手术禁忌症的可行脾切除治疗。
【中西医优化选择】
治疗白细胞减少症，关键是病因治疗，应避免并去除各种可影响骨髓造血和白细胞生存能力的因素。随着病因的消除，外周血白细胞多计数多可恢复正常。临床上用来升提白细胞的西药有不少，但多缺乏好的效果，往往只能用来对症治疗。中医药通过调理脏腑阴阳，健脾补肾，益气生血，可促进骨髓的造血机能，提高机体抗病能力，既有升提白细胞的功用，又可改善机体一般状态。只是通常起效较缓，治疗时间每需较长。近年来结合使用经现代药理证实具有促进骨髓造血机能，升提白细胞的药物如人参、阿胶、紫河车、补骨脂等，进一步提高了疗效，对缓解临床表现有较好疗效。因此对白细胞减少症，主要选用中医药治疗，西药可作为辅助性措施配合运用。
粒细胞缺乏合并感染，来势较凶，病情常重，如不能控制，常可危及生命。此时主要选用有效抗生素，结合输注丙种球蛋白、集落刺激因子等，常有助于迅速控制感染，同时结合支持疗法以改善机体虚弱状态，增强抗病能力。此时中医药常采用攻补兼施治疗法，标本同治，有助于提高疗效。由于抗生素的大量使用及身体抵抗力的极度低下，极易导致二重感染或加重粒细胞缺乏状态，常令人非常棘手。此时运用中医药，可减轻西药的毒副作用，防治二重感染，为促进病情的缓解起到积极作用。
【饮食调护】
调理饮食对本病患者甚为重要，应给予富于营养、易于消化的食物，须补养气血，避免过饱过饥或偏食。阴虚者忌食辛辣厚味，宜淡薄滋养，可食海参、鳖甲肉、蛋、奶、豆类及蔬菜、水果等清淡之品以滋阴配阳；阳虚者忌食生冷滋腻之物如冷荤、冷饮等凉食，可食辛温类食品如鱼、禽类、牛肉、羊肉、胎盘等以温阳。生活起居要有规律，避免风寒、劳累。注意精神调养，保持口腔卫生。对于重度粒细胞缺乏的病人应采取一定的隔离措施，以防外源性感染。
【食疗】
山药葡萄粥
【原料】鲜山药100克，莲子肉50克，葡萄干50克，白糖适量。
【制法】将鲜山药去皮，洗净后切片，与洗净的莲子肉、葡萄干同入锅中，煮成粥状，调入白糖即成。
【吃法】早晚分食。
【功效】益气养血，升白细胞。适用于心脾两虚型白细胞减少症。
首乌红枣粥
【原料】制首乌粉25克，红枣5枚，粳米50克，莲子粉20克，白糖适量。
【制法】将粳米、红枣入锅、煮粥至半熟，加入制首乌粉莲子粉，边煮边搅拌，至粥熟加入白糖即成。
【吃法】早晚分食。
【功效】益气养阴。适用于气阴两虚型白细胞减少症。
黄芪煨狗肉
【原料】黄芪30克，红枣10枚，狗肉500克，黄酒、精盐、生姜、酱油、味精、大茴香各适量。
【制法】将狗肉洗净，切成小块。黄芪煎汁去渣。红枣洗净去核。将狗肉、红枣放入砂锅，倒入黄芪汁和适量清水，加入黄酒、精盐、生姜、酱油、味精、大茴香、用大火烧沸，转用小火炖至熟烂即成。
【吃法】当菜佐餐，随意食用。
【功效】温肾健脾，升白细胞。适用于脾肾阳虚型白细胞减少症。
银花双豆饮
【原料】金银花9克，绿豆、红小豆各20克，白糖适量。
【制法】先净金银花、绿豆、红小豆洗净，一同放入砂锅中，加清水适量，先用大火烧开，再改用小火煮至豆子熟烂，加白糖调味即成。
【吃法】当茶频频饮用。
【功效】解表扶正，清热解毒。适用于热毒血热型白细胞减少症，多见于粒细胞缺乏合并急性感染之初期者。