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内分泌疾病
激素（hormone）是内分泌系统的最基本物质。细胞因子、生长因子、神经递质、神经肽都可纳入激素的范畴。相当于化学信使的总称，是一种参与细胞内外联系的内源性信息分子和调控分子。
1.激素分类按其化学本质可将激素分为两类：蛋白质（肽）类与非蛋白质类。蛋白质类包括了蛋白、肽和多肽类激素，如胰岛素、促胃液素、甲状旁腺素和降钙素等；而非蛋白质类则包括类固醇激素（如孕酮、雌二醇、皮质类固醇、维生素D等）、氨基酸衍生物（5-羟色胺、褪黑素、多巴胺、肾上腺素、甲状腺素等）和脂肪酸衍生物（如前列腺素、血栓素等）。
2.下丘脑-垂体是机体最重要的内分泌器官，是内分泌系统的中枢，可以分泌多种激素，控制甲状腺、肾上腺、性腺等内分泌器官的活动。
生长激素缺乏症
生长激素缺乏症是由于腺垂体合成和分泌生长激素部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病。患者身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3 百分位数以下或低于平均数减两个标准差，符合矮身材（short stature）标准。
【生长激素的合成、分泌和功能】
人生长激素（GH）是由腺垂体细胞合成和分泌。GH的自然分泌呈脉冲式，约每2～3 小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量增高，且与睡眠深度有关，在Ⅲ或Ⅳ期睡眠相时达高峰；白天空腹时和运动后偶见高峰。GH大部分功能必须通过胰岛素样生长因子（insu-lin-like growth factor，IGF）介导。IGF-1的分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中。循环中的IGF主要由肝脏分泌。血中 IGF-1 和IGFBP-3 水平相对稳定，而且无明显脉冲式分泌和昼夜节律变化，能较好地反映内源性生长激素分泌状态。血循环中的GH及IGF-1 可反馈调节垂体GH的分泌。
【病因】
1．原发性
（1）下丘脑-垂体功能障碍垂体的发育异常
由于下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症远较垂体功能不足导致者为多。
（2）遗传性生长激素缺乏（HGHD） GH1基因缺陷、GH分子结构异常、GH受体缺陷
2．继发性 多为器质性，常继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射
性损伤和头颅创伤等，其中产伤是国内生长激素缺乏症最主要的病因。
3．暂时性 体质性青春期生长延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减低等均可
造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。
【临床表现】
特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女为3：1。身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3 百分位数以下，身高年增长速率<5 cm，智能发育正常。患儿头颅呈圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称，与其实际年龄相符。骨骼发育落后，骨龄落后于实际年龄2 岁以上，但与其身高年龄相仿，骨骺融合较晚。多数青春期发育延迟。
一部分生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏；
器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症。
颅内肿瘤则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高以及视神经受压迫的症状和体征。
【实验室检查】
1．生长激素刺激试验
一般认为GH的峰值在试验过程中<10 μg/L即为分泌功能不正常。GH峰值<5 μg/L，为GH
完全缺乏；GH峰值5～10 μg/L，为GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，.才可确诊为生长激素缺乏症。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。
此外，若需区别病变部位是在下丘脑还是在垂体，须进行GHRH刺激试验。
2．胰岛素样生长因子（IGF-1）和IGFBP-3的测定 IGF-1主要以蛋白结合的形式（IGFBPs）IGF-1、IGFBP-3 一般可作为5 岁到青春发育期前儿童生长激素缺乏症筛查检测，但该指标有一定的局限性。正常人IGF-1 和IGFBP-3 水平受各种各样的因素影响，如性别、年龄、营养状态、性发育程度和甲状腺功能状况等，故必须建立不同性别和年龄组儿童的正常参考值范围。IGF-1 测定还可监测GH治疗后的反应
4．其他辅助检查
（1）X线检查：常用左手腕、掌、指骨正位片评定骨龄。生长激素缺乏症患儿骨龄落后于实际年龄2 岁或2 岁以上。
（2） CT或MRI检查：已确诊为生长激素缺乏症的患儿，根据需要选择头颅CT或MRI检查，以了解下丘脑-垂体有无器质性病变，尤其对检测肿瘤有重要意义。
5．其他内分泌检查
测定TSH、T4或促甲状腺素释放激素（TRH）刺激试验和促性腺激素释放激素（GnRH）刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴和性腺轴的功能。
6．染色体检查 对矮身材患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期发育延迟者，应常规行染色体分析，排除常见的染色体疾病如Turner综合征等。
【诊断和鉴别诊断】
1．诊断 依据：①匀称性身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常儿童生长曲线第3 百分位数以下者（或低于平均数减两个标准差）；②生长缓慢，生长速率<5 cm/年；③骨龄落后于实际年龄2 年以上；④两种药物激发试验结果均示GH峰值低下；⑤智能正常，与年龄相称；⑥排除其他影响生长的疾病。
2．鉴别诊断 引起生长落后的原因很多，需与生长激素缺乏症鉴别的主要有：
（1）家族性矮身材：父母身高均矮，小儿身高常在第3 百分位数左右，但其年生长速率>5 cm/年，骨龄和年龄相称，智能和性发育正常。
（2）体质性青春期延迟：多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童迟3～5 年，青春期前生长缓慢，骨龄也相应落后，但身高与骨龄一致，青春期发育后其最终身高正常。父母一方往往有青春期发育延迟病史。
（3）特发性矮身材：病因不明，出生时身长和体重正常；生长速率稍慢或正常，一般每年生长速率<5 cm；两项GH激发试验的GH峰值≥10 μg/L， IGF-1的浓度正常；骨龄正常或延迟。无明显的慢性器质性疾病（肝、肾、心、肺、内分泌代谢病和骨骼发育障碍），无心理和严重的情感障碍。
（4）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）：女孩身材矮小时应考虑此病。本病的临床特点为：身材矮小；第二性征不发育；具有特殊的躯体特征，如颈短、颈蹼、肘外翻、后发际低、乳距宽、色素痣多等。典型的Turner综合征与生长激素缺乏症不难区别，但嵌合型或等臂染色体所致者因症状不典型，应进行染色体核型分析以鉴别。
（5）先天性甲状腺功能减低症：该症除有生长发育落后、骨龄明显落后外，还有基础代谢率低、智能低下，故不难与生长激素缺乏症区别。但有些晚发性病例症状不明显，需借助血T4降低、TSH升高等指标鉴别。
（6）骨骼发育障碍：各种骨、软骨发育不全等，均有特殊的面容和体态，可选择进行骨骼X线片检查以鉴别。
（7）其他内分泌代谢病引起的生长落后：先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、皮质醇增多症、黏多糖病、糖原累积病等各有其特殊的临床表现，易于鉴别。
【治疗】
1．生长激素 基因重组人生长激素（rhGH）替代治疗已被广泛应用，目前大都采用0. 1 U/kg，每晚临睡前皮下注射一次，每周6～7 次的方案。治疗应持续至骨髓闭合为止。治疗时年龄越小，效果越好，以第1 年效果最好，身高增长可达到10～12 cm/年以上，以后生长速度逐渐下降。在用rhGH治疗过程中可能出现甲状腺素缺乏，故须监测甲状腺功能，若有缺乏，应适当加用甲状腺素同时治疗。血清IGF-1和IGFBP-3水平检测可作为rhGH疗效和安全性评估的指标。
应用rhGH治疗的副作用较少，主要有：①注射局部红肿，与rhGH制剂纯度不够以及个体反应有关，停药后可消失；②少数患者注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响；③较少见的副作用有暂时性视乳头水肿、颅内高压等；④此外研究发现有增加股骨头骺部滑出和坏死的发生率，但危险性相当低。对恶性肿瘤及严重糖尿病患者建议不用rhGH，
2．同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿骨龄达12 岁时可开始用性激素治疗。
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中枢性尿崩症
尿崩症是由于患儿完全或部分丧失尿液浓缩功能，以多饮、多尿、尿比重低为特点的临床综合征。造成尿崩症的原因很多，其中较多见的是由于抗利尿激素（anti-diuretic hormone，ADH，又名精氨酸加压素，arginine vasopressin，AVP）分泌或释放不足引起，称中枢性尿崩症。
【病因】
1．特发性因下丘脑视上核或室旁核神经元发育不全或退行性病变所致。多数为散发，部分患儿与自身免疫反应有关。
2．器质性（继发性）任何侵犯下丘脑、垂体柄或神经垂体的病变都可发生尿崩症。
（1）肿瘤：（2）损伤：如颅脑外伤（特别是颅底骨折）、手术损伤（尤其下丘脑或垂体部位手术）、产伤等。（3）感染：少数患儿是由于颅内感染（4）其他：如Langerhans细胞组织细胞增生症或白血病细胞浸润等。
【临床表现】
本病可发生于任何年龄，以烦渴、多饮、多尿为主要症状。尿比重低且固定。夜尿增多，可出现遗尿。婴幼儿烦渴时哭闹不安，不肯吃奶，饮水后安静。
【实验室检查】
1．尿液检查 每日尿量可达4～10 L，色淡，尿比重小于1.005，尿渗透压可<200 mmol/L，尿蛋白、尿糖及有形成分均为阴性。
2．血生化检查 无条件查血浆渗透压者可用公式推算：渗透压=2×（血钠+血钾）+血糖+血尿素氮，计算单位均用 mmol/ L。
3．禁水试验4．加压素试验 禁水试验结束后，皮下注射垂体后叶素 5 U（或精氨酸加压素 0.1 U/kg），然后两小时内多次留尿，测定渗透压。如尿渗透压上升峰值超过给药前的50%，则为完全性中枢性尿崩症；在9%～50%者为部分性尿崩症；肾性尿崩症小于9%。
5．血浆 AVP 测定 6．影像学检查
【诊断和鉴别诊断】
多饮、多尿相鉴别：
1．高渗性利尿 如糖尿病、肾小管酸中毒等，根据血糖、尿比重、尿渗透压及其他临床表现即可鉴别。
2．高钙血症 见于维生素D中毒、甲状旁腺功能亢进症等。
3．低钾血症 见于原发性醛固酮增多症、慢性腹泻、Bartter综合征等。
4．继发性肾性多尿 慢性肾炎、慢性肾盂肾炎等导致慢性肾功能减退时。
5．原发性肾性尿崩症
【治疗】
1．病因治疗 对有原发病灶的患儿必须针对病因治疗。肿瘤可手术切除。特发性中枢性尿崩症，应检查有无垂体及其他激素缺乏情况。渴感正常的患儿应充分饮水，但若有脱水、高钠血症时应缓慢给水，以免造成脑水肿。
2．药物治疗
（1）鞣酸加压素：用药期间应注意控制患儿的饮水量，以免发生水中毒。
（2）1-脱氨-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）
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性 早 熟
性早熟是指女孩在 8 岁、男孩在 9 岁以前呈现第二性征。近年研究显示儿童青春发育时间有提前趋势，但我国民前仍沿用以往的标准。
【下丘脑-垂体-性腺轴功能】
人体生殖系统的发育和功能维持受下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）的控制。下丘脑以脉冲形式分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）刺激腺垂体分泌促性腺激素（gonadotropin hormone，Gn），即黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH），促进卵巢和睾丸发育，并分泌雌二醇和睾酮。下丘脑的这种GnRH
脉冲分泌在新生儿期开始即已存在，但由于受到中枢神经系统的控制以及对性激素的负反馈甚为敏感，GnRH的分泌量甚少。在整个儿童期，血清LH及FSH均较低下，FSH的水平稍高于LH，女孩尤为明显。待至10 岁左右进入青春期后，下丘脑对性激素负反馈作用的敏感度下降，GnRH的分泌脉冲数和分泌峰值在睡眠时逐渐增加，LH和 FSH的分泌脉冲峰也随之在晚间增高，特别是LH分泌量的上升高于FSH，这种现象逐渐扩展为全日持续性，使性腺和性器官得以进一步发育，青春期于是开始。
【正常青春发育】
青春期是指从第二性征开始发育到完全成熟这一时段。青春期开始的年龄取决于下丘脑-垂体-性腺轴的功能启动的迟早，通常女孩在10～12 岁时开始，男孩则在12～14 岁时开始，较女孩迟2 年。青春期性发育遵循一定的规律，女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，月经来潮，腋毛。整个过程约需1.5～6 年，平均4 年。在乳房开始发育一年后，身高会急骤增长。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大（睾丸容积超过3 ml时即标志着青春期开始，达到6 ml以上时即可有遗精现象），继之阴茎增长增粗，出现阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须等成年男性体态特征，整个过程需5 年以上。在第二性征出现时，小儿身高和体重增
长加速。
【病因和分类】
性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能是否提前发动分为中枢性（central precociouspuberty，CPP或GnRH依赖性、真性、完全性）和外周性（peripheral precocious puberty, PPP或非GnRH依赖性、假性）两类。
不完全性性早熟（或部分性、变异型青春发育）为中枢性性早熟的变异，包括单纯性乳房早发育（premature thelarche）、单纯性阴毛早现（premature pubarche）和单纯性早初潮（prematureenarche）等。
1．中枢性性早熟(centralprecociouspuberty，CPP) 亦称真性性早熟，由于下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动，GnRH脉冲分泌，患儿除有第二性征的发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性发育的过程和正常青春期发育的顺序一致，只是年龄提前。
（1）特发性性早熟(idiopathic precocious puberty) ：又称体质性性早熟，是由于下丘脑对性激素的负反馈的敏感性下降，使促性腺素释放激素过早分泌所致。女性多见，约占女孩CPP的80％以上。
（2）继发性性早熟：多见于中枢神经系统异常，包括：①肿瘤或占位性病变：下丘脑错瘤、囊肿、肉芽肿；②中枢神经系统感染；③获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗；④先天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等。
（3）其他疾病：少数未经治疗的原发性甲状腺功能减低症患者可伴发中枢性性早熟。
2．外周性性早熟(peripheral precocious puberty) 亦称假性性早熟。是非受控于下丘脑-垂体-性腺功能所引起的性早熟，有第二性征发育和性激素水平升高，但下丘脑-垂体-性腺轴不成熟，
无性腺的发育。
（1）性腺肿瘤：卵巢颗粒-泡膜细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。
（2）肾上腺疾病：肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生等。
（3）外源性：如含雌激素的药物、食物、化妆品等。
（4）其他疾病：如McCune-Albright 综合征。
3．部分性性早熟 单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早发育、单纯性早初潮。
【临床表现】
性早熟以女孩多见，女孩发生特发性性早熟约为男孩的9 倍；而男孩性早熟以中枢神经系统异常（如肿瘤）的发生率较高。
中枢性性早熟的临床特征是提前出现的性征发育与正常青春期发育程序相似，但临床表现差异较大。在青春期前的各个年龄组都可以发病，症状发展快慢不一，有些可在性发育一定程度后停顿一段时期再发育，亦有的症状消退后再发育。在性发育的过程中，男孩和女孩皆有身高和体重过快的增长和骨骼成熟加速。早期患儿身高较同龄儿童高，但由于骨骼的过快增长可使骨骺融合较早，成年后的身材反而较矮小。在青春期成熟后，患儿除身高矮于一般群体外，其余均正常。
外周性性早熟的性发育过程与上述规律迥异。男孩性早熟应注意睾丸的大小。睾丸容积增大提示中枢性性早熟；如果睾丸未见增大，但男性化进行性发展，则提示外周性性早熟，其雄性激素可能来自肾上腺。
颅内肿瘤所致的性早熟患儿在病程早期常仅有性早熟表现，后期始见颅压增高、视野缺损等定位征象，需加以警惕。
【实验室检查】
1．GnRH刺激试验 特发性性早熟患儿血浆FSH、LH基础值可能正常，需借助于GnRH刺激试验，亦称黄体生成素释放激素（LHRH）刺激试验。一般采用静脉注射GnRH，按2.5 μg/kg（最大剂量=100 μg），于注射前（基础值）和注射后30、60、90 及120 分钟分别采血测定血清LH和FSH。当LH峰值>12 U/L（女），或>25 U/L（男）；或LH/FSH峰值>0.6～1.0，可以认为其性腺轴功能已经启动。
2．骨龄测定 根据手和腕部X线片评定骨龄，判断骨骼发育是否超前。性早熟患儿一般骨龄超过实际年龄。
3．B超检查 选择盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况；男孩注意睾丸、肾上腺皮质等部位。若盆腔B超显示卵巢内可见4个以上直径≥4 mm的卵泡，则为性早熟；若发现单个直径>9 mm的卵泡，则多为囊肿；若卵巢不大而子宫长度>3.5 cm并见内膜增厚则多为外源性雌激素作用。
4．CT或MRI检查 对怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅或腹部CT或MRI检查。
5．其他检查 根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如怀疑甲状腺功能低下可测定T3、T4、TSH；性腺肿瘤睾酮和雌二醇浓度增高；先天性肾上腺皮质增生症患儿的血17-羟孕酮（17-OHP）、ACTH和脱氢异雄酮（DHEA）明显增高。
【诊断和鉴别诊断】
性早熟的诊断包括3 个步骤，首先要确定是否为性早熟；其次是判断性早熟属于中枢性或外周性；第三是寻找病因。特发性性早熟的诊断过程主要是排除其他原因所致的性早熟，特别是与中枢神经系统、肾上腺、性腺、肝脏的肿瘤鉴别。女孩特发性性早熟，要注意与以下疾病
鉴别：
1．单纯乳房早发育 是女孩不完全性性早熟的表现。起病年龄小，常<2 岁，乳腺仅轻度发育，且常呈现周期性变化。这类患儿不伴有生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道流血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高，GnRH刺激试验中FSH峰值明显增高。由于部分患者可逐步演变为真性性早熟，故此类患儿应注意追踪检查。
2．外周性性早熟 多见于误服含雌激素的药物、食物或接触含雌激素的化妆品，女孩常有不规则阴道出血，且与乳房发育不相称，乳头、乳晕着色加深。女孩单纯出现阴道出血时，应注意排除阴道感染、异物或肿瘤等。对男孩出现性发育征象而睾丸容积仍与其年龄相称者，应考虑先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺肿瘤。单侧睾丸增大者需除外性腺肿瘤。
3．McCune-Albright 综合征 多为女性，是由于Gs基因缺陷所致。患儿除性早熟征象外，尚伴有皮肤咖啡色素斑和骨纤维发育不良，偶见卵巢囊肿。少数患儿可能伴有甲状腺功能亢进或Cushing综合征。其性发育过程与特发性性早熟不同，常先有阴道流血，而后方有乳房发育等其他性征出现。
4．原发性甲状腺功能减低伴性早熟 仅见于少数未经治疗的原发性甲状腺功能减低。多见于女孩，其发病机制可能和下丘脑-垂体-性腺轴调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌催乳素（PRL）、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。临床除甲低症状外，可同时出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道流血等，由于TRH不影响肾上腺皮质功能，故患儿不出现或极少出现阴毛或腋毛发育。给予甲状腺素替代治疗使甲低症状缓解或控制后，性早熟症状也随即消失。
【治疗】
本病治疗依病因而定。中枢性性早熟的治疗目的：①抑制或减慢性发育，特别是阻止女孩月经来潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高；③预防与性发育有关的精神社会问题。
1．病因治疗 肿瘤引起者应手术摘除或进行化疗、放疗；甲状腺功能低下所致者予甲状腺
制剂纠正甲状腺功能；先天性肾上腺皮质增生症患者可采用肾上腺皮质激素治疗。
2．药物治疗 促性腺激素释放激素类似物（GnRHa） 天然的GnRH为10 肽，目前常用的几种GnRHa都是将分子中第 6 个氨基酸，即甘氨酸换成 D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或 D- 亮氨酸而成的长效合成激素。其作用是通过下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育，延迟骨骼成熟，最终改善成人期身高。目前应用的缓释剂主要有曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprorelin），前者为天然GnRH10 肽的第6 位氨基酸 L-甘氨酸被 D-色氨酸替代，后者则被 D-亮氨酸替代。国内推荐剂量：每次 80～100 μg/kg，或通常应用每次 3.75 mg，每4 周肌内注射1 次。目前建议GnRHa应用至患者骨龄达11～12 岁。近年对开始 GnRHa 治疗较晚或其预测成年期身高显著低于其遗传靶身高者，或在应用 GnRHa 后生长速率明显减慢者，可同时应用重组人生长激素以改善终身高。
GnRHa 治疗特发性性早熟常见的副作用主要为注射部位局部反应如红斑、硬化、水疤、无菌性水肿以及首次应用可能出现阴道分泌物增多或阴道出血等。
先天性甲状腺功能减低症
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原发性甲低，是由于甲状腺本身疾病所致；②继发性甲低，其病变位于垂体或下丘脑，又称为中枢性甲低，多数与其他下丘脑-垂体轴功能缺陷同时存在。
儿科患者绝大多数为原发性甲低，根据其发病机制的不同和起病年龄又可分为先天性和获得性两类，获得性甲低在儿科主要由慢性淋巴细胞性甲状腺炎，即桥本甲状腺炎所引起。
先天性甲状腺功能减低症是由于甲状腺激素合成不足所造成的一种疾病。①散发性：系先天性甲状腺发育不良、异位或甲状腺激素合成途径中酶缺陷所造成，发生率约为1/7000；②地方性：碘缺乏所致，随着我国碘化食盐的广泛应用，其发病率明显下降。
【甲状腺激素生理和病理生理】
1．甲状腺激素的合成 甲状腺的主要功能是合成甲状腺素（thyroxine，T4）和三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。血循环中的无机碘被摄取到甲状腺滤泡上皮细胞内，经过甲状腺过氧化物酶的作用氧化为活性碘，再与酪氨酸结合成单碘酪氨酸（MIT）和双碘酪氨酸（DIT），两者再分别偶联缩和成T3和T4。这些合成步骤均在甲状腺滤泡上皮细胞合成的甲状腺球蛋白（TG）分子上进行。
2．甲状腺素的释放 甲状腺滤泡上皮细胞通过摄粒作用将TG形成的胶质小滴摄入胞内，由溶酶体吞噬后将TG水解，释放出T3和T4。
3．甲状腺素合成和释放的调节 甲状腺素的合成和释放受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）和垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）的控制，下丘脑产生TRH，刺激腺垂体，产生TSH，TSH再刺激甲状腺分泌T3、T4。而血清T4则可通过负反馈作用降低垂体对TRH的反应性、减少TSH的分泌。T3、T4释放入血循环后，约70％与甲状腺素结合蛋白（TBG）相结合，少量与前白蛋白和白蛋白结合，仅0.03％的T4和0.3％的T3为游离状态。正常情况下，T4的分泌率较T3高8～10 倍；T3的代谢活性为T4的3～4倍；机体所需的T3约80％在周围组织由T4转化而成，TSH亦促进这一过程。
4．甲状腺素的主要作用
（1）产热：甲状腺素能加速体内细胞氧化反应的速度，从而释放热量。
（2）促进生长发育及组织分化：甲状腺素促进细胞组织的生长发育和成熟；促进钙磷在 骨质中的合成代谢和骨、软骨的生长。
（3）对代谢的影响：促进蛋白质合成，增加酶的活力；促进糖的吸收、糖原分解和组织对糖的利用；促进脂肪分解和利用。
（4）对中枢神经系统影响：甲状腺素对神经系统的发育及功能调节十分重要。特别在胎儿期和婴儿期，甲状腺素不足会严重影响脑的发育、分化和成熟，且不可逆转。
（5）对维生素代谢的作用：甲状腺素参与各种代谢，使维生素B1、B2、B3、C的需要量增加。同时，促进胡萝卜素转变成维生素A及维生素A 生成视黄醇。
（6）对消化系统影响：甲状腺素分泌过多时，食欲亢进，肠蠕动增加，大便次数多，但性质正常。分泌不足时，常有食欲不振，腹胀、便秘等。
（7）对肌肉的影响：甲状腺素过多时，常可出现肌肉神经应激性增高，出现震颤。
（8）对血液循环系统影响：甲状腺素能增强β-肾上腺素能受体对儿茶酚胺的敏感性，故甲亢患者出现心跳加速、心排出量增加等。
【病因】
1．散发性先天性甲低
（1）甲状腺不发育、发育不全或异位：是造成先天性甲低最主要的原因，约占90％。多见于女孩，女：男为2：1。其中1/3 病例为甲状腺完全缺如，其余为发育不全或在下移过程中停留在异常部位形成异位甲状腺，部分或完全丧失其功能。造成甲状腺发育异常的原因尚未阐明，可能与遗传素质与免疫介导机制有关。
（2）甲状腺激素合成障碍（3）TSH、TRH缺乏（4）甲状腺或靶器官反应低下（5）母亲因素：母亲服用抗甲状腺药物或母亲患自身免疫性疾病，存在抗TSH受体抗体，均可通过胎盘而影响胎儿，造成甲低，亦称暂时性甲低，通常在3 个月后好转。
2．地方性先天性甲低 ?多因孕妇饮食缺碘，致使胎儿在胚胎期即因碘缺乏而导致甲状腺功能低下。
【临床表现】
甲状腺功能减低症的症状出现的早晚及轻重程度与残留甲状腺组织的多少及甲状腺功能低下的程度有关。先天性无甲状腺或酶缺陷患儿在婴儿早期即可出现症状，甲状腺发育不良者常在生后3～6 个月时出现症状，亦偶有数年之后才出现症状。
患儿的主要临床特征包括智能落后、生长发育迟缓和生理功能低下。
1．新生儿期 患儿常为过期产，出生体重常大于第90 百分位，身长和头围可正常，前、后囟大；胎便排出延迟，生后常有腹胀，便秘，脐疝，易被误诊为先天性巨结肠；生理性黄疸期延长；患儿常处于睡眠状态，对外界反应低下，肌张力低，吮奶差，呼吸慢，哭声低且少， 体温低，（常<35℃），四肢冷，末梢循环差，皮肤出现斑纹或有硬肿现象等。以上症状和体征均无特异性，极易误诊为其他疾病。
2．典型症状 多数先天性甲状腺功能减低症患儿常在出生半年后出现典型症状：
（1）特殊面容和体态：头大，颈短，皮肤粗糙、面色苍黄，毛发稀疏、无光泽，面部黏液水肿，眼睑浮肿，眼距宽，鼻梁低平，唇厚，舌大而宽厚、常伸出口外。患儿身材矮小，躯干长而四肢短小，上部量/下部量>1.5，腹部膨隆，常有脐疝。
（2）神经系统症状：智能发育低下，表情呆板、淡漠，神经反射迟钝；运动发育障碍，如翻身、坐、立、走的时间都延迟。
（3）生理功能低下：精神差，安静少动，对周围事物反应少，嗜睡，食欲不振，声音低哑，体温低而怕冷，脉搏、呼吸缓慢，心音低钝，肌张力低，肠蠕动慢，腹胀，便秘。可伴心包积液，心电图呈低电压、P-R间期延长、T波平坦等改变。
3．地方性甲状腺功能减低症 因在胎儿期碘缺乏而不能合成足量甲状腺激素，影响中枢神经系统发育。临床表现为两种不同的类型，但可相互交叉重叠：
（1）“神经性”综合征：主要表现为：共济失调、痉挛性瘫痪、聋哑、智能低下，但身材正常，甲状腺功能正常或轻度减低。
（2） 黏液水肿性”综合征：临床上有显著的生长发育和性发育落后、智力低下、黏液性水肿等。血清T4降低、TSH增高。约25％患儿有甲状腺肿大。
4．TSH和TRH分泌不足 患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能，因此临床症状较轻，但常有其他垂体激素缺乏的症状如低血糖（ACTH缺乏）、小阴茎（Gn缺乏）、尿崩症（AVP缺乏）等。
【实验室检查】
由于先天性甲低发病率高，在生命早期对神经系统功能损害严重，且其治疗容易、疗效佳，因此早期诊断、早期治疗至为重要。
1．新生儿筛查 我国1995 年6 月颁布的“母婴保健法”已将本病列入筛查的疾病之一。
目前多采用出生后2～3 天的新生儿干血滴纸片检测TSH浓度作为初筛，结果大于15～20 mU/L（须根据所筛查实验室阳性切割值决定）时，再检测血清T4、TSH以确诊。该法采集标本简便，假阳性和假阴性率较低，故为患儿早期确诊、避免神经精神发育严重缺陷、减轻家庭和社会负担的重要防治措施。
2．血清T4、T3、TSH 测定 任何新生儿筛查结果可疑或临床可疑的小儿都应检测血清T4、TSH 浓度，如T4降低、TSH明显升高即可确诊。血清T3浓度可降低或正常。
3．X线检查患儿骨龄常明显落后于实际年龄。
4．核素检查 检测患儿甲状腺发育情况及甲状腺的大小、形状和位置。
【诊断和鉴别诊断】
根据典型的临床症状和甲状腺功能测定，诊断不甚困难。但在新生儿期不易确诊，应对新生儿进行群体筛查。年长儿应与下列疾病鉴别：
1．先天性巨结肠 患儿出生后即开始便秘、腹胀，并常有脐疝，但其面容、精神反应及哭 声等均正常，钡灌肠可见结肠痉挛段与扩张段。
2．21-三体综合征 患儿智能及动作发育落后，但有特殊面容：眼距宽、外眼眦上斜、鼻梁低、舌伸出口外，皮肤及毛发正常，无黏液性水肿，常伴有其他先天畸形。染色体核型分析可鉴别。
3．佝偻病 患儿有动作发育迟缓、生长落后等表现。但智能正常，皮肤正常，有佝偻病的体征，血生化和X线片可鉴别。
4．骨骼发育障碍的疾病 如骨软骨发育不良、黏多糖病等都有生长迟缓症状，骨骼X线片和尿中代谢物检查可资鉴别。
【治疗】
应终身服用甲状腺制剂，不能中断，否则前功尽弃。饮食中应富含蛋白质、维生素及矿物质。
常用甲状腺制剂有两种，①L-甲状腺素钠：100μg/片-或50 μg/片，含T4，半衰期为1 周，因T4浓度每日仅有小量变动，血清浓度较稳定，故每日服一次即可。一般起始剂量为每日8～14 μg/ kg，大剂量为每日10～15 μg/kg。
适当调整，应使①TSH浓度正常，血T4正常或偏高值，以备部分T4 转变成T3。新生儿甲低应在开始治疗2～4 周内使血清T4水平上升至正常高限，6～9 周内使血清TSH水平降至正常范围。②临床表现：大便次数及性状正常，食欲好转，腹胀消失，心率维持在正常范围，智能及体格发育改善。药物过量可出现烦躁、多汗、消瘦、腹痛、腹泻、发热等。因此，在治疗过程中应注意随访，治疗开始时每2 周随访1 次；血清TSH和T4正常后，每3 个月1 次；服药1～2 年后，每6 个月1 次。在随访过程中根据血清T4、TSH水平，及时调整剂量，并注意监测智能和体格发育情况。
出生后3个月内开始治疗，预后尚可，智能绝大多数可达到正常；如果未能及早诊断而在6 个月后才开始治疗，虽然给予甲状腺素可以改善生长状况，但是智能仍会受到严重损害。
先天性肾上腺皮质增生症
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先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组由于肾上腺皮质激素合成过程中酶的缺陷所引起的疾病，属常染色体隐性遗传病。
?【临床表现】
本症以女孩多见，男女之比约为1：2。本病的临床表现取决于酶缺陷的部位及缺陷的严重程度。常见的有以下几种类型（表17-5）。
1．21-羟化酶缺乏症是先天性肾上腺皮质增生症 中最常见的一种，占典型病例的90％～95％，21-羟化酶基因定位于第6 号染色体短臂（6p21.3），临床出现轻重不等的症状。可表现为单纯男性化型、失盐型、
非典型型3 种类型。
（1）单纯男性化型：系21-羟化酶不完全缺乏所致，临床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。
（2）失盐型（salt wasting，SW）：是21-羟化酶完全缺乏所致。皮质醇的前体物质如孕酮、
17-羟孕酮等分泌增多，而皮质醇、醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少。因此，
患儿除具有上述男性化表现外，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术，或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。
（3）非典型型（nonclassic，NC）：亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于21-羟化酶轻微缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。
2．11β-羟化酶缺陷症
【实验室检查】
1．生化检测
（1）尿液17-羟类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇测定。其中17-KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断价值优于17-OHCS。肾上腺皮质增生症患者17-KS明显升高。
（2）血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（Aldo）、脱氢异雄酮（DHEA）、去氧皮质酮（DOC）及睾酮（T）等的测定。血17-OHP、孕酮、DHEA及T均可增高，其中17-OHP增高可为正常的几十倍至几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据。
（3）血电解质测定：失盐型可有低钠、高钾血症。
（4）血皮质醇、ACTH测定：典型失盐型CAH患者的皮质醇水平低于正常，单纯男性化型可在正常范围或稍低于正常。血ACTH不同程度升高，部分患儿尤其是非典型者可正常。
2．其他检查
（1）染色体检查：外生殖器严重畸形时，可进行染色体分析，以鉴定性别。
（2）X线检查：拍摄左手腕掌指骨正位片，判断骨龄。患者骨龄常超过年龄。
（3）CT或MRI检查：可发现双侧肾上腺增大。
（4）基因诊断：采用直接聚合酶链反应、寡核昔酸杂交、限制性内切酶片段长度多态性和基因序列分析可发现相关基因突变或缺失。
【诊断和鉴别诊断】
1.典型单纯男性化型患者无失盐及明显的糖皮质激素缺乏的症状，仅可见雄激素增高的症状，如多毛、阴毛早现、声音变粗、男孩阴茎粗大和女孩外生殖器男性化等；
2.典型失盐型患儿
在新生儿期即出现呕吐、腹泻、脱水和难以纠正的低血钠、高血钾和代谢性酸中毒，严重者出现循环衰竭等危象；无论男女均有生长加速，骨龄超前。非典型者在儿童早期无明显临床症状，以后往往因多毛、痤疮、月经过少、闭经和生育能力障碍等而就诊。
鉴别：
1．先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎：无皮质色素沉着，外生殖器正常。
2．单纯男性化型应与真性性早熟、男性化肾上腺肿瘤相鉴别，单纯男性化型睾丸大小与实际年龄相称，17-酮明显升高；而真性性早熟睾丸明显增大，17-酮增高，但不超过成人期水平。男性化肾上腺肿瘤和单纯男性化型均有男性化表现，尿17-酮均升高，需进行地塞米松抑制试验，男性化肾上腺肿瘤不被抑制，而单纯男性化型对较小剂量地塞米松即可显著抑制。
【治疗】
治疗本病的目的：①替代肾上腺分泌类固醇的不足②抑制ACTH的分泌，从而减少肾上腺雄激素的过度分泌，抑制男性化，阻止骨骺成熟加速，促进正常的生长发育。
1．对失盐型患儿应及时纠正水、电解质紊乱
2．长期治疗
（1）糖皮质激素：糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足，一方面可抑 制过多的ACTH 释放，一般氢化可的松口服量为每日10～20mg/m2，分2～3 次口服。治疗过程中应根据血压、身高增长速率、雄烯二酮、DHEA、DHEAS、辜酮以及骨成熟度、尿17-酮类固醇等指标综合分析调整糖皮质激素的剂量。
（2）盐皮质激素：盐皮质激素可协同糖皮质激素的作用，使ACTH 的分泌进一步减少。可口服氟氢可的松
【预防】
1．新生儿筛查 应用干血滴纸片法，对生后2～5 天的婴儿采集足跟血样检测17-OHP 浓度可进行早期诊断。正常婴儿刚出生时血17-OHP 水平较高，12～24 小时后降至正常。低体重儿和患某些心肺疾病时17-OHP 也会上升，需注意鉴别。
2．产前诊断
（1）2l-OHD：在孕9～11 周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析；孕16～20 周取羊水检测孕三醇、17-OHP 等。因大部分非典型21-OHD 患儿生后17-OHP 水平无明显升高，因此基因检测是此型患儿唯一早期诊断手段。
（2）11β-OHD：可检测羊水DOC 或取绒毛膜作相关基因分析进行诊断。
儿童糖尿病
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糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由于胰岛素缺乏所造成的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱症。
98％的儿童糖尿病为 1 型糖尿病，2 型糖尿病甚少，但随儿童肥胖症的增多而有增加趋势。4～6 岁和 10～14 岁为 1 型糖尿病的高发年龄
【病因和发病机制】
自身免疫反应导致了胰岛β细胞的损伤和破坏，当胰岛素分泌减少至正常的10％时即出现临床症状。
1．遗传易感性
?2．环境因素 例如：病毒感染
【病理生理】
人体有 6 种涉及能量代谢的激素：胰岛素、胰高糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和生长激素。其中唯有胰岛素是促进能量储存的激素脂肪和蛋白质分解加速，造成血糖和细胞外液渗透压增高，。当血糖浓度超过肾阈值（10 mmol/L或180 mg/dl）时即产生糖尿。自尿中排出的葡萄糖可达到200～300 g/d，导致渗透性利尿，临床出现多尿症状，每日约丢失水分3～5 L，钠和钾200～400 mmol，因而造成严重的电解质失衡和慢性脱水。
因为组织不能利用葡萄糖，能量不足而产生饥饿感，引起多食。胰岛素不足和反调节激素增高促进了脂肪分解，使血中脂肪酸增高，肌肉和胰岛素依赖性组织即利用这类游离脂肪酸供能以弥补细胞内葡萄糖不足，而过多的游离脂肪酸进入肝脏后，则在胰高糖素等生酮激素的作用下加速氧化，导致乙酰辅酶A增加，超过了三 羧酸循环的氧化代谢能力，致使乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮酸等酮体长期在体液中累积，形成酮症酸中毒。
酮症酸中毒时氧利用减低，大脑功能受损。酸中毒时CO2严重潴留，为了排除较多的CO2，呼吸中枢兴奋而出现不规则的呼吸深快，呼气中的丙酮产生特异的气味（腐烂水果味）。
【临床表现】
1 型糖尿病患者起病较急骤，多有感染或饮食不当等诱因。其典型症状为多饮、多尿、多食和体重下降（即“三多一少”）。但婴儿多饮多尿不易被发觉，很快即可发生脱水和酮症酸中毒。儿童因为夜尿增多可发生遗尿。年长儿还可出现消瘦、精神不振、倦怠乏力等体质显著下降症状。约40％糖尿病患儿在就诊时即处于酮症酸中毒状态，这类患儿常因急性感染、过食、诊断延误、突然中断胰岛素治疗等因素诱发，多表现为起病急，进食减少，恶心，呕吐，腹痛，关节或肌肉疼痛，皮肤黏膜干燥，呼吸深长，呼气中带有酮味，脉搏细速，血压下降，体温不升，甚至嗜睡，淡漠，昏迷。常被误诊为肺炎、败血症、急腹症或脑膜炎等。少数患儿起病缓
慢，以精神呆滞、软弱、体重下降等为主。
儿童糖尿病有特殊的自然病程：
1．急性代谢紊乱期 从出现症状到临床确诊，时间多在 1 个月以内。约20％患儿表现为糖尿病酮症酸中毒；20％～40％为糖尿病酮症，无酸中毒；其余仅为高血糖、糖尿和酮尿。
2．暂时缓解期 约75％的患儿经胰岛素治疗后，暂时缓解期一般持续数周，最长可达半年以上。此期应定期监测血糖、尿糖水平。3．强化期 4．永久糖尿病期 青春期后，病情逐渐稳定
【实验室检查】
1．尿液检查
（1）尿糖：（2）尿酮体（3）尿蛋白：监测尿微量白蛋白，可及时了解肾脏的病变情况。
2．血液检查
（1）血糖：符合下列任一标准即可诊断为糖尿病：
1）在典型糖尿病症状并且餐后任意时刻血糖水平≥11.1mmol/L。
2）空腹全血（IFG）≥7.0 mmol/L。
3） 2 小时口服葡萄糖耐量试验（OGTT）血糖水平≥11.1mmol/L。
空腹血糖受损（IFG）：FPG为 5.6～6.9 mmol/L。糖耐量受损（IGT）：口服 75 g葡萄糖后2小时血糖在7.8～11.0 mmol/L。IFG和FPG被称为“糖尿病前期”。
（2）血脂：血清胆固醇、三酸甘油酯和游离脂肪酸明显增加，适当的治疗可使之降低，故定期检测血脂水平，有助于判断病情控制情况。
（3）血气分析：酮症酸中毒在 1 型糖尿病患儿中发生率极高
（4）糖化血红蛋白：血红蛋白在红细胞内与血中葡萄糖或磷酸化葡萄糖呈非酶化结合，形成糖化血红蛋白（HbA1c），其量与血糖浓度呈正相关。正常人HbAlc<7％，治疗良好的糖尿病患儿应<9％，如>12％时则表示血糖控制不理想。因此，HbAlc可作为患儿在以往2～3 个月期间血糖是否得到满意控制的指标。
3．葡萄糖耐量试验 本试验用于空腹血糖正常或正常高限，餐后血糖高于正常而尿糖偶尔阳性的患儿。
【诊断和鉴别诊断】
典型的病例诊断并不困难。对有口渴、消瘦、遗尿症状的患儿；或有糖尿病家族史者；或有不明原因的脱水、酸中毒的患儿都应考虑本病的可能性，避免误诊。本病应与下列情况相鉴别：
1．其它还原糖尿症 尿液中果糖和戊糖等其它还原糖均可使班氏试液呈色，用葡萄糖氧化酶法检测尿液可以鉴别。
2．非糖尿病性葡萄糖尿 有些先天性代谢病如Fanconi综合征、肾小管酸中毒、胱氨酸尿症或重金属中毒等患儿都可发生糖尿，主要依靠空腹血糖或葡萄糖耐量试验鉴别。
3．婴儿暂时性糖尿 病因不明，可能与患儿胰岛β细胞功能发育不够成熟有关。多在出生后6 周内发病，表现为发热、呕吐、体重不增、脱水等症状。血糖增高，尿糖及酮体阳性，经补液等一般处理或给予小量胰岛素（1 U/kg）即可恢复。对这类患儿应进行葡萄糖耐量试验和长期随访，以与 1 型糖尿病鉴别。
4．其他发生酸中毒、昏迷的疾病 如尿毒症、感染中毒性休克、低血糖症、急腹症、颅内感染、重症肺炎等。
【治疗】
糖尿病是终身的内分泌代谢性疾病。其治疗是综合性的，包括胰岛素治疗、饮食管理、运动及精神心理治疗。
1．糖尿病酮症酸中毒的治疗
2．长期治疗措施
（1）饮食管理：糖尿病的饮食管理是进行计划饮食而不是限制饮食，其目的是维持正常血糖和保持理想体重。
1）每日总热卡需要量：食物的热量要适合患儿的年龄、生长发育和日常活动的需要，每日所需热量（卡）为1000+（年龄×80～100），对年幼儿宜稍偏高，此外，还要考虑体重、食欲及运动量。全日热卡分配为早餐1/5，中餐和晚餐分别为2/5，每餐中留出少量（5％）做餐间点心。
2）食物的成分和比例：饮食中能源的分配为：蛋白质15％～20％，碳水化合物50％～55％，脂肪30％。蛋白质成分在3 岁以下儿童应稍多，其中一半以上应为动物蛋白，因其含有必需的氨基酸。禽、鱼类、各种瘦肉类为较理想的动物蛋白质来源。糖类则以含纤维素高的，如糙米或玉米等粗粮为主，因为它们造成的血糖波动远较精制的白米、面粉或土豆等制品为小，蔗糖等精制糖应该避免。脂肪应以含多价不饱和脂肪酸的植物油为主。蔬菜选用含糖较少者。每日进食应定时，饮食量在一段时间内应固定不变。
（2）胰岛素治疗：胰岛素是治疗能否成功的关键。
胰岛素泵不仅可以作为儿童青少年1 型糖尿病的强化治疗手段，还可应用于糖尿病酮症、酮症酸中毒和糖尿病代谢紊乱期的治疗。
胰岛素长期治疗过程中的注意事项：①胰岛素过量：胰岛素过量可致Somogyi现象。由②胰岛素不足致清晨现象（③胰岛素耐药：患儿在无酮症酸中毒情况下，每日胰岛素用量>2 U/kg仍不能使高血糖得到控制时，在排除Somegyi现象后称为胰岛素耐药。可换用更纯的基因重组胰岛素。
（3）运动治疗
每天都应参加1 小时以上的适当运动。运动时必须做好胰岛素用量和饮食调节，运动前减少胰岛素用量或加餐，固定每天的运动时间，避免发生运动后低血糖。
（4）宣教和管理
（5）预防并发症：积极预防微血管继发损害所造成的肾功能不全、视网膜和心肌等病变。
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