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原创： 刘玉芳 等 中华内分泌代谢杂志 2017-04

文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2017,33(03): 269-272
作者：刘玉芳 张晓梅 柴三葆 孙健斌 袁宁 纪立农

摘要
妊娠期甲状腺激素代谢生理会发生改变。妊娠期亚临床甲状腺功能减退症(亚临床甲减)可能对妊娠结局及后代神经系统发育存在不良影响，但存在争议。妊娠期亚临床甲减诊断标准需特异化。未来需进一步明确妊娠期亚临床甲减的治疗指征和治疗目标。

妊娠期甲状腺功能不足包括妊娠期临床甲状腺功能减退症(overt hypothyroidism，简称甲减)、妊娠期亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，简称亚临床甲减)、妊娠期低甲状腺素血症等[1]。妊娠期亚临床甲减是指妊娠妇女的血清促甲状腺激素(TSH)>妊娠参考值上限(97.5th)，而血清游离甲状腺素(FT4)在参考值范围之内(2.5 th～97.5 th)[1]。妊娠期亚临床甲减患者占妊娠期甲减患者的90%。妊娠期甲减的患病率在美国为0.3%～0.5%，国内报告的患病率为1.0%[2]。妊娠期甲减是近年来妊娠内分泌领域的研究热点，尤其是妊娠期亚临床甲减，在诊断、治疗等方面仍存在诸多分歧和争议。妊娠期亚临床甲减对妊娠结局及后代发育的影响方面，仍缺乏大规模前瞻性的研究数据，已有的临床研究结果不一致，本文根据目前已发表的临床研究证据和指南共识，对妊娠期亚临床甲减对妊娠结局和后代发育影响做一综述。


一、妊娠期甲状腺生理变化
1．甲状腺激素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin, TBG)：

妊娠期雌激素水平升高，刺激肝脏TBG的合成增加、半衰期延长，TBG水平从妊娠6～8周开始增加，妊娠20周达到顶峰，即非妊娠时基值的2～3倍，并持续妊娠的整个过程[3]。TBG增多，FT4被大量结合，为稳定血中FT4水平，甲状腺释放大量甲状腺素(T4)，故妊娠期总T4升高。妊娠期由于母体"免疫妥协"作用，甲状腺自身抗体滴度逐渐下降，妊娠20～30周降至最低，分娩后6个月恢复至妊娠前水平。

2．人绒毛膜促性腺激素(HCG)：

妊娠初期胎盘分泌HCG增加，通常在8～10周达到高峰，浓度为30 000～100 000 U/L。HCG与TSH的化学结构相似，人类TSH为一种糖蛋白，含210个氨基酸，由α和β两个亚单位组成；α亚单位的基因位于第6号染色体上，由92个氨基酸组成，与HCG的α亚单位相同。因为HCG与TSH有相似的化学结构，所以HCG对甲状腺TSH受体也有刺激作用，刺激甲状腺合成和分泌甲状腺激素，三碘甲状腺原氨酸(T3)、T4增多，TSH水平降低。因此TSH水平的变化与HCG呈现镜像关系，一般HCG每增高10 000 U/L，血清T4浓度增加0.6 pmol/L，TSH降低0.1 mU/L[4]。HCG在妊娠8～10周达到高峰，同时TSH达到低值，孕10～12周后HCG下降，TSH开始升高。就整个孕期而言，HCG对甲状腺的影响轻微而短暂。

3．碘代谢：

妊娠期尿碘排泄增加，同时需满足胎儿甲状腺对碘的需求，因此母体对碘的需要量增加。母亲碘缺乏可以导致母体及胎儿甲状腺激素合成减少，TSH水平增高，继发母体和胎儿甲状腺肿大，严重碘缺乏增加母亲流产、死产及新生儿生后死亡的风险。有研究证实碘过量[尿碘中位数(MUI)≥500 μg/L]可以引起血清TSH水平升高，孕期碘超足量(MUI为250～500 μg/L)和碘过量可使母体亚临床甲减和低FT4血症患病率增加[5,6]。

二、妊娠期亚临床甲减对妊娠结局的影响
妊娠不良结局包括早产、流产、低体重儿等。妊娠期甲减可引起流产、子痫前期、贫血、心衰、胎儿生长受限、胎盘早剥、围产期死亡等[1]。确诊后需立即开始治疗，这一观点已被多个指南强调并被广泛接纳。而妊娠期亚临床甲减对妊娠结局的影响，仍存在许多争议，国际上尚无定论。

国外多个研究显示妊娠期亚临床甲减妇女自发流产率增加[7,8]，国内研究也发现妊娠期亚临床甲减与自发流产风险增加密切相关[9,10]。TSH水平每升高1倍，自发流产的风险增加60%[11]。Meta分析显示，妊娠期亚临床甲减与胎儿宫内生长迟缓密切相关[12]。Casey等[13]发现妊娠期亚临床甲减显著增加胎盘早剥和早产的发生率，另外，妊娠期亚临床甲减妇女分娩时新生儿呼吸窘迫综合征的发生呈双倍增加[14]。妊娠期亚临床甲减孕妇因胎儿窘迫而行剖宫产的风险明显升高[15]。妊娠中期亚临床甲减是妊娠期糖尿病的危险因素，并且左旋甲状腺素(L-T4)干预治疗可降低自发流产、妊娠期糖尿病的风险[10]。另外有研究显示，妊娠9周亚临床甲减伴甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性的妇女，接受L-T4治疗，会减少包括早产、自发流产在内的不良妊娠结局的发生[16]。而妊娠前已接受L-T4替代治疗至少6个月的女性，62.8%的人在妊娠早期TSH水平仍大于2.5 mU/L，其中TSH大于4.5 mU/L的妊娠妇女，自然流产风险显著增加[17]。

然而，在澳大利亚进行的一项共纳入2 411名妊娠妇女的队列研究发现，妊娠早期(9周～14周)的TSH水平，并不能预测妊娠20周以后不良妊娠结局的发生[18]。同样哥伦比亚大学的研究人员发现，无论妊娠早期还是妊娠中期，妊娠妇女的甲状腺功能都与妊娠不良结局无关[19]。甚至有研究发现，妊娠早期的甲状腺功能和甲状腺抗体的水平，都与妊娠高血压、子痫前期、胎盘早剥等妊娠并发症的发生并无相关性，但是能够预测远期甲状腺疾病的发生[20]。2011年一项meta分析显示，31项研究中有28项支持妊娠期亚临床甲减可增加不良妊娠结局的风险[21]。

三、妊娠期亚临床甲减对后代的影响
胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴在18～20周开始建立[22]；在此之前母体甲状腺激素缺乏，会不同程度的影响胎儿的脑发育，严重的可造成胎儿大脑皮质分化和发育不良，表现为神经、精神发育障碍、智力低下、身材矮小等。

1999年，Haddow等[23]报道了妊娠期轻到中度甲减妇女后代神经智力发育的病例对照研究，筛查妊娠16～20周妇女的血清TSH，获得妊娠期甲减和妊娠期亚临床甲减患者62例(血清TSH>97.7 th，77% TPOAb阳性)。将其分为3组：妊娠期甲减组14例，予L-T4替代治疗；亚临床甲减组48例，未治疗；对照组124名。后代7～9岁时，对其进行神经智力发育的评估，评估内容包括针对智力、注意力、语言、阅读力、学校表现、视觉运动表现等在内的15项测试。亚临床甲减组后代的智商比对照组平均低7分，而接受治疗的甲减组后代的智商与对照组没有显著差别。国内有研究表明，母亲血清TSH≥3.93 mIU/L导致后代智力和运动评分降低的风险分别是对照组的8.66、6.27倍，妊娠前半期亚临床甲减是其20～30月龄后代智力和运动发育评分减低的独立危险因素，但采用的是妊娠特异性的诊断标准，即TSH≥3.93 mIU/L[24]。2011年我国一项纵向研究结果表明，妊娠期前20周母体甲状腺功能不足对于后代在胎儿期、婴儿期的发育都有不利影响，其中妊娠期亚临床甲减与胎儿宫内窘迫、早产、后代视力发育不良、神经系统发育延迟的风险增加密切相关[25]。中国医科大学课题组筛查1 268例孕妇，获得妊娠期亚临床甲减妇女18例，正常孕妇140例，测量其后代出生后25～30个月时的神经智力发育指数(MDI)和心理运动发育指数(PDI)，MDI和PDI较正常对照组分别低9.98和9.23分[26]。另有meta分析显示，比起正常妊娠妇女的后代，妊娠期亚临床甲减妇女后代的平均智力评分低8.76分，平均运动评分低9.98分[27]。

2012年Lazarus在英国和意大利进行的妊娠期甲状腺功能筛查和干预研究(Controlled Antenatal Thyroid Screening study, CATS研究)中，对21 846名研究对象进行产前甲状腺功能筛查，妊娠期亚临床甲减或妊娠期低T4血症的妇女390例，平均孕龄12周3天时启动L-T4干预治疗，给药起始剂量150 μg/d，测定后代3岁时的MDI，与对照组相比没有显著差异[28]。出现该结果的可能原因为：用药时间过短，错过最佳治疗时间，剂量过高等。继CATS研究之后，还有研究表明，母体FT4水平与后代智商、后代大脑灰质体积及皮质体积呈倒"U"型曲线关系，FT4水平不论过高还是过低，都对后代智力发育有不利影响，即使去除甲减与临床甲状腺功能亢进，这种关系依然存在[29]。也就是说，母体妊娠期亚临床甲减对后代智力发育有不利影响，并且FT4水平越低，这种影响越大。而妊娠期亚临床甲减的过度干预，也会适得其反。因此妊娠期亚临床甲减的治疗，尚需理性对待，确立诊断标准、把握恰当的治疗时机尤为重要。

四、主要指南对于妊娠期亚临床甲减诊断标准的建议
上述妊娠期甲状腺激素代谢改变势必带来血清甲状腺指标参考值的变化，所以需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围，简称妊娠期参考值。妊娠期TSH和FT4参考值具有孕龄特异性。2011年美国甲状腺协会(ATA)妊娠和产后甲状腺疾病诊疗指南首次提出妊娠三期特异的TSH参考值，即妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L[1]。使用这一标准，在美国和荷兰，妊娠期甲减和妊娠期亚临床甲减的患病率可超过15%，而在中国更是高达27.8%[30,31]。统计得出的既往无甲状腺疾病的孕妇妊娠早期TSH的上限值，在中国为4.87 mU/L，在美国为5.09 mU/L，在英国为5.5 mU/L[31,32,33]。2012年中国的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南沿用了2011年ATA指南的建议，但同时建议建立各地区自己的妊娠妇女TSH参考值[34]。妊娠早期妇女亚临床甲状腺功能减退症研究(The Subclinical Hypothyroid in Early Pregnancy study，SHEP)[31]课题组滕卫平教授提出，各个医院需建立妊娠期特异的TSH参考值范围，做到3个特异：妊娠期、碘摄入量、试剂商，没有条件建立妊娠期特异参考值范围的单位，建议采取试剂盒提供的TSH上限标准[35]。作为SHEP Ⅲ部分，即"正常妊娠妇女碘、铁及甲状腺功能的检测" ，本院张晓梅医师采用自我纵向序列方法研究了139名正常妊娠妇女的甲状腺功能，得到TSH参考范围为妊娠早期0.20～4.01 mIU/L、妊娠中期0.43～3.97 mIU/L，妊娠晚期0.57～3.96 mIU/L[36](图1)。2014年欧洲甲状腺协会(ETA)孕妇和儿童亚临床甲状腺功能减退管理指南仍然建议建立地区或医院特异的TSH参考值，允许地区之间存在差异，如果没有地区特异的参考值，建议采用以下标准：TSH上限为妊娠早期2.5 mIU/L，妊娠中期3.0 mIU/L，妊娠晚期3.5 mIU/L[37]。2016年4月第九届默克中国论坛上，来自荷兰的研究者提出，基于大量TSH参考范围的研究，若无自身或可借用的孕期特异性参考范围，可用正常非妊娠人群TSH值上限(4.0 mIU/L)作为界定妊娠亚临床甲减的切点，该值更适合临床实践。目前，大部分针对妊娠期亚临床甲减的研究以TSH值妊娠早期2.5 mIU/L，妊娠中期3.0 mIU/L，T3期3.0 mIU/L作为界定正常妊娠与妊娠期亚临床甲减的标准。


图1 妊娠期及产后TSH的参考范围曲线图

五、主要指南对于妊娠期亚临床甲减治疗建议的演变
2011年ATA指南对于妊娠期亚临床甲减的治疗给出的建议是依据TPOAb的滴度，TPOAb阳性的患者，需接受甲状腺激素的替代治疗，反之，鉴于随机对照试验研究的缺乏，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女的治疗，支持或反对都没有足够证据[1]。2012年美国内分泌协会(The Endocrine Society, TES)妊娠和产后甲状腺功能障碍管理指南建议对于亚临床甲减孕妇，无论TPOAb阳性还是阴性，均给予T4替代治疗[38]。2012年中华医学会制定了我国的妊娠和产后甲状腺疾病指南，对于妊娠期亚临床甲减，虽诊断切点略有不同，但治疗方面基本沿用了2011年ATA指南的建议，即TPOAb阳性的患者，需接受甲状腺激素的替代治疗，反之，对于TPOAb阴性的妊娠期亚临床甲减妇女，由于循证医学证据的不足，既不反对，也不推荐L-T4治疗[34]。2014年，ETA孕妇和儿童亚临床甲状腺功能减退管理指南指出，无论TPOAb滴度如何，均建议L-T4替代治疗[37]。然而，对于妊娠期亚临床甲减，尤其是TPOAb阴性患者的治疗，仍需要开展大规模前瞻性的临床研究，这是未来努力的方向。