中国抑郁症治疗20年——现状，契机，挑战
编辑：ddayh.cn
2016年3月26日，第18届礼来中国精神神经科学大会（CNC）于昆明召开。上海市精神卫生中心的方贻儒教授带来了题为《中国抑郁症治疗20年：现状、契机、挑战》的精彩演讲。医脉通精神科整理如下：
抑郁症的危害性可以用四个“高”描述：高患病率、高复发率、高自残率及高自杀率。《自然》杂志的最新数据表明，抑郁症在全球疾病负担中高居榜首；我国抑郁障碍的患病率同样呈上升趋势。
那么，如何准确诊断及有效治疗抑郁症呢？我国精神病学家对20年来的诊断及治疗证据进行了整理回顾，以下分别从诊断及治疗展开讨论：
诊断篇
精神疾病的发病往往受遗传因素与环境因素的共同影响；在这一背景下，抑郁症的分子遗传学研究已成为一大热点。临床实践中，基于生物标记物直接做出诊断，也逐渐成为目前诊断发展的潜在契机。
遗传学研究
抑郁症具有遗传性。家系遗传研究发现，抑郁症患者子女罹患抑郁症的风险高于对照，提示明显的遗传效应，遗传风险高达30-80%；抑郁症儿童患者一级亲属罹患抑郁症的风险为正常对照的两倍。
通过双生子研究，特别是单卵双生子研究，我们可以甄别对抑郁症发病起到主要作用的究竟是遗传因素还是环境因素。结果表明，抑郁症是基因与环境共同作用的结果，其中独特的环境因素占58-67%，遗传因素占31-42%。
更多研究聚焦于抑郁症的分子遗传学。国内相关研究多为抑郁症候选基因关联研究，而单胺类神经递质代谢、转运、调节相关基因一直是研究的热点。其中，5-HT多个受体亚型及转运体（5-HTT）基因、去甲肾上腺素转运体基因、TPH2基因等备受关注，特别是5-HTT基因：对于该基因SLC6A4启动子区域多态性位点存在短等位基因的个体而言，应激事件所引发的抑郁症更为严重，且具有较强的自杀倾向。
影像学研究
很早以前即有人注意到，抑郁症患者的大脑存在影像学改变，包括功能及结构方面的变化：
功能方面，最新fMRI研究结果显示，抑郁症患者皮层-边缘系统的活动和联系失衡，皮层和边缘系统活动较正常人明显增强。
结构方面，基于体素的形态测量学研究发现，抑郁症患者的脑灰质及白质存在器质性变化，特别是灰质的体积及密度，如额叶在抑郁症或多次抑郁发作后表现出灰质体积减少。抑郁症患者的海马体积较健康对照减小，且病程与海马体积呈负相关，提示抑郁症患者可能存在海马萎缩。伴随抑郁症的进展，杏仁核同样存在明显的变化，表现为先增大后减小，且女性患者较男性更为显著。
生物标记物
作为临床医生，精神科医生也希望拥有明确的生物标记物，以作为精神疾病诊断的金标准，通过实验室检查即可很早地识别、诊断出精神疾病。针对抑郁症，目前尚无可作为诊断标准的生物标记物，但相关研究正在如火如荼地开展。除血液之外，体液及尿液中的抑郁相关生物标记物正被不断发现，也为我们开辟了新的思路。
▲ 单胺类递质：国内研究发现，抑郁症患者存在血清单胺类神经递质代谢产物的异常，如肾上腺素及去甲肾上腺素显著低于正常对照，而高香草酸显著高于正常对照，提示血清单胺类神经递质及其代谢产物的水平可作为抑郁诊断的重要参考。
▲ 精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）：2013年，我国学者报告称，抑郁障碍患者的尿液ASS1水平显著下降，提示其可作为潜在的生物诊断标志物，为抑郁症的客观诊断提供有利线索。
此前，ASS1已被证实与多种癌症相关；ASS1对于抑郁症诊断的灵敏度及特异性均较高。
▲ 皮质醇：此前已有针对抑郁症与皮质醇水平相关性的研究。研究表明，抑郁症患者晨间唾液皮质醇水平高于健康人，故唾液皮质醇检测也可作为抑郁症诊断的一种辅助手段；其灵敏度及特异性也较高，但若作为筛查指标尚需更高的特异性。
目前抑郁症诊断中的一大遗憾是，尽管已有多种生物标记物可作为辅助诊断手段，但通常患者就诊是从面对面会谈开始的，此时抑郁症状已浮出水面；生物标记物检测即便有良好的特异性及灵敏度，也成为“事后诸葛亮”，错过了早期识别与及时治疗的机会。尽管如此，关于抑郁症遗传学、影像学、生物标记物的研究仍是当今热点；除常规的血浆及体液检测外，毛发也有可能成为未来的诊断手段。
治疗篇
药物治疗
经过多年的临床实践，抗抑郁药已成为抑郁症的主要治疗手段。从20世纪50年代以来，抗抑郁药研发的脚步从未停止，从60年代发现第一个抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂（MAOI）起，之后的三环类抗抑郁药（TCAs）、SSRI类、SNRI类等相继出现。然而，为了追求更佳的治疗效果及更好的耐受性，新药的研发仍在热火朝天地进行中，如多靶点药物、谷氨酸能药物、促肾上腺皮质激素（CRH）受体拮抗剂等，但SSRI类药物仍是目前使用最广泛的抗抑郁药。
▲ 多靶点药物：目前的抗抑郁药虽种类繁多，但仍存在很大的局限性，主要为治疗靶点单一。鉴于此种情况，研究者提出多靶点治疗的新策略。目前已批准或被认为有价值的研究方向之一，在于将递质增强与受体拮抗效应结合起来，以达到多重作用机制。
▲ 促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）受体拮抗剂：是当今抗抑郁药研发的一大热门。众所周知，抑郁症患者常出现HPA轴亢进，引发CRH水平升高，进而诱导抑郁及焦虑症状。若能在受体层面阻碍相关激素对受体的激活作用，即有望研发出新型的抗抑郁和抗焦虑药物。
▲ 谷氨酸类抗抑郁新药：N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体过激活可诱导产生过多氧自由基，参与形成抑郁症的病理生理过程。作为NMDA受体拮抗剂，氯胺酮抗抑郁效果迅速且显著，但由于其致幻作用而被列入毒品行列，该作用也限制了此药的临床应用。目前一种正在开发中的NMDA通路新药lanicemine具有和氯胺酮相仿的抗抑郁作用，且没有后者的危险副作用，现已进入2期临床试验。
物理治疗
??▲ 经颅磁刺激（TMS）：是目前国内应用最广泛的物理治疗手段。TMS的两个优势在于：①疗效非常显著，对于急性抑郁治疗及药物治疗应答不佳的患者均可达到显著改善。②疗效维持时间较长，半数以上患者疗效可持续4个月以上。
??▲ 脑深部电刺激（DBS）：通过立体定位，在脑内特定靶点植入刺激电极进行电刺激，从而达到治疗目的。目前在国外较为常用，但在国内还比较少见。其局限性在于，目前尚未找到非常确切的抑郁症治疗靶点，所以电极在何处安放仍是悬而未决的问题。然而研究已证明，DBS对于难治性抑郁症疗效显著。
??▲ 电休克疗法（MECT）：MECT广泛应用于抑郁症治疗已有很长时间。近期国内研究表明，MECT不仅对抑郁症状有改善作用，且可提高血清脑源性神经营养因子（sBDNF）的水平。