神经性厌食的药物治疗：系统回顾
编辑：ddayh.cn
神经性厌食（AN）是一种严重的、致死性的精神障碍，但目前尚无特异性的药物干预手段。事实上，每一类精神科药物均曾尝试用于AN的治疗，但并无充足的有效性证据。在此背景下，研究者Frank GK等针对1960年以来的相关文献进行了回顾，探讨了AN的各种药物干预手段，并基于AN的神经生物学基础提出了未来的治疗靶点。研究4月22日发表于《CNS Drugs》。
治疗药物
抗组胺药
赛庚啶是第一代抗组胺药，同时具有5-HT受体拮抗作用。1962年有报告称，赛庚啶有刺激儿童食欲及增加体重的效果。1970年的一项双盲对照试验显示，赛庚啶相比于安慰剂可增加体重。1979年研究发现，对于分娩并发症导致体重减轻40%-50%的AN患者，赛庚啶可有效增加体重，且可减轻对体重的消极态度。然而，赛庚啶存在“边际效应（marginal effect）”，并且仅对限制型AN有效，而对暴食/清除型无效。
TCAs及MAOIs
TCAs及MAOIs的使用基于以下假设：AN是抑郁症的一种形式，与不安心境及焦虑相关。
若干研究显示，阿米替林对AN无效，而氯米帕明可刺激食欲、增加能量摄入，但体重增加较安慰剂组少，可能与体力活动更多有关。针对氯米帕明的若干对比试验均表明其疗效有限。MAOIs在SSRIs投入使用前曾频繁用于AN治疗，异唑肼可改善AN患者的心境及焦虑症状，但对增加体重无效。
总的来说，TCAs及MAOIs因副作用严重及疗效不理想，已很少用于AN治疗。
经典抗精神病药
1976年Barry等推测，AN患者存在多巴胺受体超敏，因而出现体象障碍症状，因此提出多巴胺受体拮抗剂可作为治疗药物。若干研究显示，匹莫齐特可有效增加体重；心理治疗结合氟哌啶醇辅助治疗6个月，可有效增加体重。近期病例研究表明，低剂量氟哌啶醇耐受较好，可改善AN患者的体象障碍。
心境稳定剂
锂盐是最有效的心境稳定剂，对躁狂及抑郁发作均有效。小规模双盲对照试验表明，锂盐治疗显示出一定效果。然而，锂盐治疗存在一定风险，因为AN患者常限制液体摄入，进而可能造成锂中毒。
锌
锌是人体代谢中重要的矿物质，锌缺乏可能与AN的病生理机制有关。开放标签试验显示，针对AN成年患者补充锌可有效增加体重，但相似研究并未得到一致结论。
阿片类及大麻酚类药
阿片类及大麻酚类药物具有改善食欲的作用。若干研究显示：静脉输注纳洛酮可使AN患者体重增加，治疗过程中发现血清脂肪酸水平下降，说明阿片类药物可影响脂质代谢。纳曲酮治疗暴食/清除型患者时可使暴食/清除行为频率降低。双盲对照试验表明，9-四氢大麻酚治疗AN不但无疗效，且可引起烦躁及睡眠障碍；但近期有试验表明，屈大麻酚可有效增加体重。总之，该类药物对AN的疗效目前仍不确切。
苯二氮?类及α-2受体激动剂
苯二氮?类药物的主要靶症状为食物相关焦虑症状，目前人类临床研究较少。近期研究表明，阿普唑仑治疗无效，可乐定不但无疗效，且可引起心血管副作用。
SSRIs
若干研究中，氟西汀对AN的疗效并不一致。西酞普兰结合个性化心理治疗可减轻对体型不满的状况，改善焦虑及抑郁症状，但增加体重的效果有限。帕罗西汀与氯米帕明导致体重增加的重量相仿，但帕罗西汀所用时间更短，仅为氯米帕明的3/4。舍曲林可改善抑郁症状、减轻患者的完美主义特征，但同样未能增加体重。米氮平也对AN治疗无效。
非典型抗精神病药
与第一代经典抗精神病药相比，非典型抗精神病药的锥体外系反应（EPS）较轻。若干研究表明，氨磺必利可增加体重，但仅在治疗初期疗效显著。氨磺必利、氯米帕明、氟西汀三种药，在改善恐惧体重增加、体象障碍、闭经的效果上无差异。
被研究最多的非典型抗精神病药是奥氮平。若干研究表明，奥氮平对住院及门诊AN患者均可增加体重，减轻对进食及体重增加的恐惧，减少进食障碍性反刍，改善暴食/清除型AN患者的体重及心境症状。奥氮平相比于安慰剂，可更高、更快地增加体重。值得注意的是，奥氮平用于AN治疗时可引起高血糖。
其他非典型抗精神病药中，喹硫平在若干试验中证实对AN有一定疗效，利培酮、阿立哌唑的相关研究较少。
其他药物
NMDA受体拮抗剂具有治疗恐惧症状的潜力。若干试验显示，D-环丝氨酸可增加热量摄入、增加体重，金刚烷胺可快速增加体重。小规模研究表明，激素类药去氢表雄酮（DHEA）可提高BMI指数、改善心境症状。胃肠道激素葛瑞林（ghrelin）因对食欲有刺激作用，被认为具有AN治疗潜力，研究表明葛瑞林具有改善胃肠道不适、提高营养素摄取、增加体重的效果。此外，坦度螺酮也具有增加体重、预防复发的作用。总之，多种药物均未显示出对AN具有特别的疗效，目前尚无针对AN的特异性药物。
AN的神经生物学机制
AN患者的脑体积、眶额皮层及岛叶皮层体积均有所减少。岛叶包含初级味觉皮层，并参与构成奖赏回路；前额皮层参与决定何时停止进食。这些结构的体积减少可影响正常的摄食功能。正电子发射断层扫描（PET）显示，AN患者皮层中5-HT1A受体水平增高，5-HT2A受体水平下降，与心境及焦虑症状相关。另外AN患者腹侧纹状体中多巴胺D2受体水平增高，岛叶、额叶及颞叶下部中大麻素1受体水平增高。
AN通常于童年及青春期形成，其病程发展与大脑发育过程存互相影响，脑神经递质变化在其中起到重要作用。同时存在的焦虑及抑郁症状，以及AN导致的营养不良，均可影响药物治疗效果。目前，AN的药物治疗并无系统的病生理机制基础，新药开发也面临着多重困难。已存在的药物治疗方法也存在潜在问题，如药物的剂量问题：通常采取的剂量来自精神分裂症及情绪障碍，但并不一定适用于AN。AN患者在极端限制食物摄入时，神经递质水平会发生变化，此时“典型”剂量可能导致副作用却达不到治疗效果。理想的情况是，首先在动物模型试验中充分验证剂量与疗效的相关性，然后再应用于临床。
合并症是AN药物研究中另一潜在的问题。合并重性抑郁障碍的患者可从抗抑郁药中受益，反过来可改善AN治疗的结局。因此合并症在药物试验中会成为干扰因素。大多数药物试验规模较小，很难针对合并症进行分层，这一定程度上影响了药物疗效的评估。另一限制药物试验结果的因素在于，AN治疗的目标之一是预防体重恢复后的复发，而试验一般时间为1-6个月，很少超过12个月，这也对寻找预防复发最有效的药物构成了阻碍。
启示
作为精神科最难治的疾病之一，AN目前仍无特效药物治疗方法。未来是脑影像、遗传学、分子生物学、神经内分泌学的时代，领域内最新进展与AN疾病行为相结合有助于进一步加深人们对AN病理生理机制的理解，建立更详尽的疾病模型，进而找到更准确的治疗靶点及发现更为有效的治疗手段。