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2019年4月12日，中国医师协会精神科医师分会（CPA）第十五届年会在西安曲江国际会议中心盛大开幕。

4月12日下午的「难治性抑郁症的诊疗进展」分会场中，北京大学第六医院司天梅教授围绕《难治性抑郁症的治疗进展》发表了演讲。医脉通整理如下：

??抗抑郁药的发展历程??

抗抑郁药的发现属于偶然和意外：上世纪五十年代，药理学家希望合成抗组胺药，帮助脑外伤伴兴奋激越或谵妄的患者安静下来，并在这一背景下发现了抗精神病药氯丙嗪。氯丙嗪具有三环结构，化学家据此合成了另外几种化合物；其中一种是亚氨基二苄（G22355），该化合物无抗精神病作用，但具有抗抑郁作用，即三环类抗抑郁药（TCA）丙米嗪。

另一方面，当时结核盛行。医生发现，一些患者在使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）类抗结核药（如异丙肼、苯乙肼）后，出现情绪的提升甚至亢奋。

研究者针对上述现象的机制展开了探讨，认为TCA和MAOI具有抗抑郁作用。然而在当年，抑郁症并未得到社会的重视，药厂的热情也不高。此后，欧洲的一些媒体对TCA和MAOI进行了一些宣传，才引发了人们的重视。上世纪六十年代，研究者分别提出「情感障碍的儿茶酚胺假说」、「抑郁症的5-HT假说」、「阻断5-HT转运体改善心境，阻断NE转运体提高动机」等观点。这些观点一直延续至今。

上世纪六十年代之后很长一段时间，TCA和MAOI一直是抑郁症治疗的主流，但这些药物的局限性也逐渐被发现，如MAOI的肝损害作用、对饮食的限制等——MAOI可抑制外周5-HT及NE的代谢，在特定饮食下可造成外周单胺水平的快速升高，进而发生高血压危象、5-HT综合征。TCA安全性差，过量服用时致死性高。

基于单胺假说，一些新型抗抑郁药陆续问世。上世纪八十年代发现了第一种选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）齐美利定，但该药因肝毒性而未能上市。获得上市的第一种SSRI为氟西汀，开创了新型抗抑郁药的先河。此后抗抑郁药的问世呈井喷之势，但这些药物均未跳出单胺假说的框架。直到2010年前后，才出现了一些新的抗抑郁机制，如阿戈美拉汀，以及新近获批上市的艾司氯胺酮（esketamine）。

??难治性抑郁症??

现有抗抑郁药物总体上具有较好的治疗效果。STAR*D研究的第一阶段，西酞普兰（平均剂量42mg/d）治疗14周后，49%的患者达到有效标准；治疗无效的患者在第二阶段换用其他治疗手段，有效率为29%；第三阶段联合其他治疗手段，有效率为17%；第四阶段的有效率为16%。

基于STAR*D研究，30%-50%的抑郁症患者可能发展为难治性抑郁症。针对STAR*D研究数据的进一步分析显示，四阶段治疗后，累积临床治愈率达67%，四个阶段的治愈率分别为33%、24%、6-7%和4%，最终有33%的患者未获临床痊愈。

然而，为什么临床感受到的难治性抑郁症比例要远远高于33%？潜在影响因素包括患者的治疗依从性差、躯体状况不佳、合并物质依赖等。真正的难治性抑郁症患者比例应该在30%-40%之间，这些患者的生物学机制可能与其他患者存在差异。

国外针对难治性抑郁症的表述较多，如resistant、refractory等，在国内统一称为难治性抑郁症（TRD）。难治性抑郁症既有相对宽泛的定义，也有比较严格的定义，不同定义所考虑的因素也不同：

▲?Therapy?resistant?depression（1970s）：至少两种抗抑郁药，足量、足疗程和足够依从性治疗效果不佳（包括增效治疗和联合治疗）；

▲?5级难治性阶段模型（TRSM，1997）：考虑了抗抑郁药物种类；

▲?欧洲阶段模型（ESM，1999）：考虑了不同疗程；

▲?MGH阶段模型（MGH-S，2003）：考虑优化、增效、联合和mECT；

▲?Maudsley阶段模型（MSM，2009）：考虑药数量、发生时间和症状严重度。

然而很重要的一点是，应注意排除假难治性抑郁症（Psudo-TRD）的可能，如治疗依从性差所导致的疗效不佳。

难治性抑郁症的临床及遗传特征

欧洲难治性抑郁症研究组（GSRD）揭示的难治性抑郁症风险因素包括：共病焦虑；共病惊恐障碍；目前有自杀风险；本次发作病情严重；因精神疾病住院次数；社交恐惧；反复发作；早年起病（＜18岁）；忧郁型特征；伴精神病特征；首次抗抑郁药治疗疗效差；伴人格特征（DSM-IV）；本次发作持续时间长；门诊状态；一/二级亲属患精神疾病；治疗期间发生不良事件；高职业水平。

不同抑郁亚型存在不同的病理基础

荷兰抑郁焦虑研究（NESDA）是荷兰一项大样本纵向研究，纳入了233名满足CIDI诊断标准的慢性抑郁症患者及543名健康对照，通过「潜在转换分析（LTA）」确定了受试者的抑郁亚型。其中，111名患者伴有忧郁型特征，症状包括昼重夜轻、食欲减退、体重降低、快感缺失等；122名患者具有非典型特征，症状包括食欲增加、体重增加等。研究者对两组患者的代谢指标、体重指数、炎症标记因子、不同时段的唾液皮质醇等进行了比较。

结果显示，不同抑郁亚型的病理基础存在差异。例如，非典型抑郁患者的炎症标记因子显著高于忧郁性抑郁患者，提示应激反应系统存在差异，而该系统与单胺系统存在相互调节的关系；另外，非典型抑郁患者的唾液皮质醇含量显著低于忧郁性抑郁患者。

此外，有研究者基于静息态fMRI区分抑郁症生物表型。2016年发表的一项研究对1188名抑郁症患者进行随访，依据不同的脑连接模式划分为四种临床亚型，每种亚型均有针对性治疗。结果显示，抑郁症患者可分为以下四种生物型（biotype）：

1型：特征是焦虑、失眠和疲劳；

2型：特征是衰弱、精力不足；

3型：特征是无法感受到快乐和言语动作迟缓；

4型：特征是伴失眠的焦虑和无法感受快乐。

生物分型的基础与临床分型并不能完全重叠。四种抑郁症亚型不仅表现出不同的临床症状，对治疗的反应也存在差异。例如，1型患者经重复经颅磁刺激（rTMS）治疗的有效率是2、4型患者的3倍。上述结果提示，临床上的分型可能并不完全客观，而生物学分型指导下的治疗效果可能更好，能够做到个体化的治疗，但短期内转化进入临床应用仍存在一定的困难。

难治性抑郁预测模型

好消息是，现在我们已经有了很多新的分析方法，如基于大数据确定难治性抑郁症的特征及建立预测模型，预测个体有多大的概率发展为难治性抑郁症。基于现有信息，起病年龄更小、伴焦虑、伴物质使用障碍、精神病性特征、失眠、疼痛可能是难治性抑郁症最强的预测因素，而首次治疗年龄、首次治疗效果、症状严重程度、自杀风险、忧郁特征、终身发作次数、患者就诊类型、教育程度、职业、共病糖尿病、甲状腺疾病、共病惊恐障碍对难治性抑郁症风险也有影响。

然而，究竟哪个指标具有非常强的预测效力，目前仍不清楚，也反映出人们对于抑郁症的了解仍不够。

??抑郁的生物机制??

如前所述，早在上世纪六十年代，研究者即提出抑郁症与单胺递质功能低下有关，目前的抗抑郁治疗也主要围绕单胺递质功能的调节，但可能并非全貌。目前认为，抑郁症患者体内的变化可能是非常复杂的：

▲?谷氨酸系统功能异常机制：艾司氯胺酮已获批用于治疗抑郁症，起效较快，且对难治性及伴自杀观念的患者有效。

▲?抑郁症的突触可塑性和神经营养机制：临床中观察到，慢性或严重抑郁症患者存在海马的萎缩或神经营养因子的异常。

▲?HPA轴功能异常机制：一些抑郁症患者起病存在应激因素，尤其是早年的应激，个体下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴功能存在异常，微小的刺激即可能引发突出的生物学变化。

▲?免疫功能异常和神经免疫机制。

▲?表观遗传学异常机制。

??治疗策略 ??

针对难治性抑郁症的评估，需考虑临床特征及治疗相关因素：

1.?临床特征：（1）诊断是否准确？（2）患者是否伴有精神病性症状？（3）是否存在影响疗效的躯体及精神病性障碍？

2.?治疗相关：（1）治疗是否适当（剂量及疗程）？不良反应是否影响达到有效治疗剂量？（2）患者依从性是否好？（3）药物使用方式是否合适？（4）治疗结果是如何评价的？（5）是否存在其他干扰治疗的因素？

就治疗而言，可考虑的策略包括：（1）增加剂量；（2）换药；（3）联合两种以上抗抑郁药治疗；（4）增效治疗：抗精神病药、锂盐、甲状腺素等；（5）新靶点策略：氯胺酮、非药物治疗（治疗性睡眠剥夺、光照治疗、rTMS/mECT）。

实际上，治疗策略可能为一些假难治性抑郁症患者带来获益。例如，之所以需要增加剂量，背后的原因可能在于患者治疗依从性不佳，属于快代谢者，或联合其他药物造成剂量不足。然而，增加剂量可能升高不良反应风险，少数患者还可能存在超说明书用药的现象，需取得患者的知情同意。

换药策略一般来自于文献，一般建议换用不同药理机制的药物，而换用相同药理机制的药物也可能带来一定的疗效。例如，对于STAR*D第一阶段西酞普兰治疗效果欠佳的患者，第二阶段的其中一个选择是换用同属于SSRI的舍曲林，而少数患者在换用舍曲林后也获得了疗效。

STAR*D第二阶段中，加用安非他酮获得了较好的疗效。安非他酮属于DA及NE再摄取抑制剂，而西酞普兰属于5-HT再摄取抑制剂；在西酞普兰的基础上联用安非他酮相当于药理学机制上的增效，同时增强三种单胺的神经传递。

除覆盖更多的神经递质之外，针对5-HT2A 、5-HT2C等受体的效应也可能增强抗抑郁疗效。联用抗精神病药之所以有助于增效抗抑郁，所利用的主要是5-HT 2A、5-HT2C 等受体的拮抗效应。此外，加用5-HT1A受体激动剂，如丁螺环酮，在STAR*D研究中的治疗有效率也较高。维拉唑酮已在国外获批上市，该药同时具有两个靶点，即抑制5-HT再摄取和激动5-HT 1A受体。

碳酸锂和甲状腺素也可能提高抗抑郁的效果，而STAR*D第四阶段也包括联用甲状腺素增效。临床中观察到，一些抑郁症患者的症状波动与甲状腺激素水平相关。然而，也有一部分患者对现有抗抑郁治疗手段反应均不理想，即可能需要新靶点的治疗策略。

??新型治疗药物研发??

主要包括针对谷氨酸系统、免疫系统、阿片系统、多巴胺系统、神经营养因子系统的药物，以及非药物治疗策略。

谷氨酸系统

以氯胺酮为代表。由于谷氨酸可改善认知，2000年有研究者希望了解氯胺酮对认知的影响，意外发现该药可改善抑郁的一些行为表型，且起效快速。其他研究也发现，氯胺酮给药2小时后，受试者的抑郁症状即有显著改善，且可持续1周。

此后研究发现，氯胺酮主要的抗抑郁成分为艾司氯胺酮。2018年一项发表于JAMA?Psychiatry的研究中，难治性抑郁症患者被分为四组，分别接受安慰剂及艾司氯胺酮28、56、84mg治疗，观察8周。结果显示，艾司氯胺酮的抗抑郁疗效与剂量相关，且起效很快，而起效速度正是目前抗抑郁治疗中亟待解决的一个问题。此后，将安慰剂组治疗无效的部分患者分入艾司氯胺酮组，发现治疗同样有效。

目前，艾氯胺酮已在国外上市，国内临床研究也正在进行中。希望该药能尽快在国内上市，为临床增加新的选择。

氯胺酮存在致幻性及诱发精神病性症状的风险，但该药的上市激发了研究者对谷氨酸能药物的兴趣。其他以谷氨酸系统为靶点的抗抑郁化合物研发情况如下：

▲?选择性结合GluN2B亚基的NMDA拮抗剂（负性调节）CP-101,606（traxoprodil，辉瑞），因为心血管不良事件，2010年终止研发；

▲?NMDA受体甘氨酸位点部分激动剂GLYX-13（rapastine，Allergan，爱尔兰Dublin）及其类似物Apimostinel（NRS?1074），正在进行临床试验，疗效与艾司氯胺酮类似，但无成瘾性和依赖性；

▲?谷氨酸代谢型受体mGlu2/3受体拮抗剂（受体N端位点正性调节剂MGS0039、LY341495、LY3020371，和负性异构调节剂RO4491533、RO1和RO2）；

▲?mGluR5-选择性拮抗剂或负性异构调节剂。一项针对mGluR5负性异构调节剂Basimglurant治疗难治性抑郁症的双盲、安慰剂对照研究中，无论是主要结局指标、次要结局指标还是事后分析，均提示该药有效。

免疫系统

非甾体类抗炎药（NSAID），如塞来昔布。塞来昔布作为难治性抑郁症增效治疗的研究证据相对较多，但样本量差异较大，从几十例至上千例不等。汇总分析显示，塞来昔布等NSAID可显著改善难治性抑郁症，且未增加不良反应风险。

进一步的大型队列研究中，研究者对SSRI单药治疗与SSRI联合对乙酰氨基酚治疗下，患者因抑郁导致的就诊发生率进行了比较，发现联用对乙酰氨基酚时，患者因抑郁而导致的就诊风险显著更低（OR?0.56,?95%CI?0.43,?0.73），提示联用免疫调节剂可以为抑郁患者带来获益。日益增加的具有抗抑郁作用的抗炎药物的发现，提示我们寻找新的患者亚组和抗炎药物将可能成为未来抑郁症药物治疗的热点。

炎症可激活焦虑相关环路，降低奖赏环路连接，进而在抑郁的发生发展中扮演着角色。IL-6作为一种多效促炎性细胞因子，既可以是促炎因子，也可能是抗炎因子，且可透过血脑屏障，是目前药物开发的一个热门靶点。多项研究发现，抑郁症的治疗结局与IL-6水平的变化具有一定联系，因而未来IL-6靶点的药物有可能成为抑郁症治疗的新选择。作为一种在研中的人体IL-6单克隆抗体，sirukumab正处于3期临床研究中，未来用于抑郁症治疗的前景可期。

此外，Ω-3脂肪酸、细胞因子拮抗剂、他汀类药物及肠道益生菌也已经取得了一些阳性结果，但仍有待于未来的临床研究中加以验证。

阿片系统

阿片系统与镇痛相关。有研究发现，使用阿片能调节剂治疗疼痛，可能导致抑郁症状的波动及复发；在这一背景下，阿片系统调节剂在抑郁治疗中的应用也吸引了研究者的兴趣。

例如，丁丙诺啡是一种μ-阿片受体激动剂及κ-阿片受体（KOR）拮抗剂，具有抗抑郁效果；目前两项II期研究正在进行中（NCT?02181231）和（BUILD研究,?NCT?01071538）。ALKS-5461属于丁丙诺啡和三乙醇胺（μ-阿片受体拮抗剂）合剂，正在被Alkermes开发成舌下含片治疗难治性抑郁症，2013年10月研究申请被FDA快速审批通过。CERC是一种选择性的强KOR受体拮抗剂，和其他阿片受体无相互作用，作为增效剂治疗难治性抑郁症已完成I期试验，II期试验正在进行中（RAPID?KOR,?NCT?01913535）。

胆碱能系统

传统上认为，胆碱能系统主要调节认知、记忆；然而目前发现，抑郁症的重要病理机制之一在于胆碱能功能亢进，而烟碱（N）及毒蕈碱（M）型胆碱能受体调节剂有望用于抑郁症的治疗或增效治疗。

有研究显示，静脉滴注mACHRs东莨菪碱，并控制给药速度，可快速发挥抗抑郁效应，疗效与艾司氯胺酮类似，机制同样是调节m-TOR通路。另外，将东莨菪碱制成口腔崩解片，与SSRI联用时抗抑郁疗效显著优于单用SSRI。

除东莨菪碱外，美加明（mecamylamine）属于nACHRs拮抗剂及α4β2拮抗剂，证据显示该药增效治疗难治性抑郁有效。CP-601,927是一种nACHRs部分激动剂，治疗难治性抑郁有效，并可提高瘦素水平。

多巴胺系统

有研究者提出，多巴胺D3 受体有望成为难治性抑郁症重要的治疗靶点。例如，STAR*D研究第二阶段，联用的丁螺环酮即具有D3受体效应；新上市的抗精神病药布南色林也具有D 3受体调节作用。卡利普嗪（cariprazine）是一种D2 R/D3R部分激动剂和5-HT 2B拮抗剂，对D3 受体具有高度选择性。普拉克索是一种D3/D 2受体激动剂，治疗帕金森共患抑郁疗效较好，正在试验用于治疗难治性抑郁的效果及安全性。

此外，以神经营养因子系统为靶点的新型化合物，及新型非药物治疗，也有望在将来为难治性抑郁患者带来获益。

另一方面，现有筛选药物的方式不一定适合创新药物的研发。有研究者提出，难治性抑郁症的动物模型需要改进。例如，难治性抑郁症动物模型需满足四个条件：对应激的反应性增强；对慢性抗抑郁药治疗疗效差；对新型抗抑郁治疗有效；与已知的临床风险因素相吻合。Wistar?Kyoto（WKY）大鼠、先天习得性无助（cLH）大鼠、CB1受体敲除小鼠、有机阳离子转运体2缺失突变小鼠等有望在难治性抑郁的新药研发中发挥重要的作用。