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? ? ? ? ?说到易栓症，我想先说两个我亲身经历的病例，教训深刻。 1. 第一例 确诊抗磷脂综合征的患者，之前有过三次流产史， 其中一次是 2011 年妊娠 4 个月时出现死胎而人工引产，另外一次是 2012 年胎儿发育 5 个月再次发生死胎而人工引产，两次死胎的原因不明，检查胎儿均未见畸形，此次是第四次妊娠。该患者在我门诊时已孕 14 周，抗心磷脂抗体和β-糖蛋白 I 抗体均非常高，狼疮抗凝物也很高，我觉得她不能排除易栓症，给她应用低分子肝素、阿司匹林和泼尼松治疗，并请风湿免疫科刘湘源主任会诊，刘主任加了硫酸羟氯喹，之后该患者就在风湿免疫科和产科两个科室就诊，刘主任那边监测母亲免疫方面的指标，我也在观察胎儿生长情况。 在产科，反映胎盘血流和胎盘血栓形成的指标包括：胎儿大小、母体双侧子宫动脉舒张期切迹（通过观察子宫动脉频谱来得出），一般来说，如果子宫出现血栓倾向或胎盘有缺血缺氧情况下，从 13 周开始就可观察到双侧子宫动脉切迹。该切迹如持续存在，不管是干预还是不干预，都可能出现胎儿生长受限、胎儿缺血缺氧和死胎，该患者由于有过两次不良孕产史，所以非常警惕，几乎每周都做 B 超。 在患者怀孕 14 周时，胎儿发育均是符合孕周的，但是两侧子宫动脉血流有切迹，到孕 22 周做 B 超时，该患者的胎儿生长已小于孕周 8 天了。通常来说，如果是由于其它非血栓因素导致的胎儿发育异常，如脐带或胎盘附着的原因，可能会出现胎儿发育小于孕周，但不应该出现在孕 22 周前，故孕 22 周是一个很重要的时间节点。如果产科超声在孕 22 周提示胎儿发育小于孕周 5 天以上，提示该胎儿可能存在胎盘缺血和血栓。该患者在 22 周+6 天的时候，胎儿发育已小于 8 天了，在随后的随诊中，胎儿生长受限问题始终没有矫正过来，孕 26 周 B 超显示胎儿已小于孕周 18 天了。在该患者孕 31 周加的时候，一次门诊随诊，我把她收入院，入院时患者的血压正常，宫高腹围符合孕 31 周大小，该病人在住院之后，各项评估基本正常，除脐动脉 S/D 比值较高，是 3.7（比值高说明妈妈给胎儿输送营养存在阻力，这是胎盘缺血缺氧的一个指标）。但没有想到随后患者的情况出现了急骤的变化。 入院第二天，患者的 S/D 比值不仅增高，还出现了脐动脉舒张期血流消失，这表明胎盘出现了比较严重的缺血缺氧状态，刚孕 32 周，孩子还不足月，产科判断胎儿窘迫的一个重要指标是胎心监护（一般孕 28 周以上就需要做胎心监护），当时这个患者的胎心监护显示还可以，如果胎心出现减速，则需立即中止妊娠。当时我们面临两难境地，如果胎儿马上取出来，由于发育不全，可能出现神经智力问题，但不取出来，母亲有可能出现子痫。经过和患者家属的沟通，家属希望继续妊娠，但出现任何不好的情况立刻报告医生。 住院的第三天早上，患者出现下腹痛和腰疼，监测胎心已 115 次/分，出现了减速（正常胎心 120～160 次/分），胎心监护提示胎心基线是平直的，已经提示胎儿窘迫了。患者已出现了胎盘早剥，我们赶紧进行了剖腹产，娩下一个活的女婴，2 斤 4 两，胎盘母面可见新鲜的压迹，约占胎盘面积的 1/2。 教训： 如果这个患者早一点发现，早一点诊断，早一点干预，在滋养层细胞浸润前就给予干预，可能结局会不一样，虽然怀孕中后期进行积极治疗，有了一个孩子，但这个孩子可能要花去一、二十万的治疗费用，且远期预后如何也难说。 2. 第二例 患者 31 岁， 5 年前有过一次不良孕产史，当时由于孕 28 周重度子痫前期和死胎，做了引产，5 年前，我们对产妇的易栓症还了解得比较少，相关检查做得很少，5 年后她再次怀孕后，在延庆县医院规律产检，当时血压 120/80 mmHg，尿蛋白阴性，肝肾功能都是正常的，患者体质指数也在正常范围内，但她从孕 22 周开始，出现双侧下肢水肿，2011 年 8 月病人来到三院就诊三天前，出现头晕和头疼，当时在县医院给予动态血压监测，诊断妊娠期高血压，到三院时是停经 24 周加，发现血压增高 3 天，并有上腹痛、恶心呕吐（孕产妇的上腹痛和恶心呕吐一定需要引起重视，有可能是大问题）、蛋白尿、肝酶增高和血小板下降，当时就给患者诊断了子痫前期重度和 HELLP 综合征，当时该患者不同意中止妊娠，我们就继续观察，入院第二天肝酶进一步增高，乳酸脱氢酶和胆红素也增高，血小板进一步下降。产科超声提示，胎儿生长相当于 23 周，胎儿小，经过和患者及家属艰难的谈话，他们终于同意中止了妊娠，因为继续妊娠没有意义了。 病人在流产后三天的后半夜，又出现了肝区疼痛（HELLP 综合症有一些患者会在产后复发），当时我们对患者化验血小板、肝酶和胆红素等。子痫前期或 HELLP 综合症的病人有可能会出现肝被膜下水肿，最典型表现是肝区上腹部疼痛，超声可以诊断，但当时该患者并无肝区改变。在动态观察患者血小板等的化验指标，考虑患者可能是 HELLP 综合症加重，再次给予相应治疗。6 小时后，患者肝区疼痛加重，随后出现了子痫，我们对患者及时给予了抢救。 经过几天之后，病人逐渐好转，在患者流产后 50 天的时候，来到我门诊复诊，此时血压完全正常。但是抗心磷脂抗体和抗β2 GP1 阳性，该患者后来转入风湿免疫科随诊，该患者出院后和我保持邮件沟通，好几年没有联系，在 2014 年中秋节前后，这个患者突然给我打电话，说她又怀孕了，血小板又下降了，我一听，就吓坏了，她当时在外地，我就让她尽快来北京。 该孕妇在吉林省的一个三甲医院产检的，早孕时一切正常，无高血压，也无蛋白尿，但从孕 23 周开始，出现了血小板减少、抗心磷脂抗体和抗β2 GP1 也出现且增高，到孕 25 周时，血压也高了，蛋白尿也出现了，和上次怀孕过程一样，历史再次重演，患者向当地医院要求，处方阿司匹林和低分子肝素，但当地医院害怕出现大出血，且对该病接触少，没有给予相应的处理，该患者想到从吉林到北京路途比较遥远，就在吉林硬撑着，直到她发现问题逐渐严重了，才联系了我。患者 9 月 1 号进京入院，当时孕 25 周+6 天。在我院门诊，初步评估发现，24 小时动态血压多次大于 140/90 mmHg，又出现子痫前期了，尿蛋白定量 0.561 g/d(大于 0.3 g/d, 符合子痫前期诊断)，血小板 7.5 万/mm3，自身免疫指标中，抗心磷脂抗体和抗β2 GP1 阳性，其它抗体均阴性。 该患者从入院后，尿蛋白就一路飙升高，从 0.56 g/d 很快就涨到 2 g/d(尿蛋白高于 2 g/d 我们诊断重度子痫前期的一个指标)，重度子痫前期意味着患者存在脏器和靶器官的受累，患者进入一个比较严重的阶段，胎盘出现缺血缺氧等，血小板也逐渐下降，从 7 万多/mm3 降到不到 2 万/mm3，且病人出现频繁的宫缩和少量阴道出血，我们一直密切监护她的情况并给予相应治疗。 到了孕 27 周+2 的时候，患者出血宫缩，当时胎心也出现了变化，血小板进行性下降，如果当时积极剖宫产救治孩子，这个孩子尚有一线生机，但花费可能要几十万，且预后不好说，该患者经济条件不太好，无力救治早产婴儿，所以就放弃了，当时因为处理积极，胎盘早剥不算严重。 对产科易栓症的认识和处理 1. 产科易栓症高发，值得重视 通过这两个病例，我也总结了一些产科易栓症比较关注和困惑的问题。我也希望通过这个机会与免疫科同仁探讨。产科易栓症主要涉及三个方面：易栓症的诊断依据；产科病人易栓症筛查的人群和筛查项目；临床处理。 产科易栓症最常伴发的疾病包括复发性流产，胎儿生长受限（需要除外染色体异常、脐带和胎盘异常的问题），不明原因的死胎，子痫前期和子痫等。我看门诊时，如果患者有过死胎史，一定要求她把之前的病例拿来，认真总结，发现问题。对于存在易栓症的女性，妊娠期就是一种高凝期，该特殊时期放大了易栓症形成血栓的风险，所以妊娠和分娩变成了两大关。 妊娠之后，循环系统和凝血系统会发生一些变化，其中对于产科影响最大的就是血容量增加，一般从孕 6 周开始，所以孕妇比一般女性显得胖，这是孕期正常生理变化，血容量最大能增加原来的 145%，所以孕妇体内多了很多水，产后会大量排汗和排尿。另外一个变化是凝血因子的增加，包括凝血因子 II、V 、VII、VIII、VIIII、X 增加和纤维蛋白原增加，纤维蛋白原可增加到正常生理期的 150%，所以正常产妇的纤维蛋白原（Fib）可达 6.0，凝血因子增加和纤维蛋白原增加一方面保护母体在生产过程中不会出现大出血，另一方也对患易栓症的女性带来了挑战。 另外，妊娠过程中孕激素分泌增加，会使大血管平滑肌蠕动缓慢，使得血流缓慢，静脉加宽，这样一方面保证母体血液通过胎盘可给胎儿足够的营养交换，同时也会带来潜在的血栓形成风险。孕激素同时可使子宫平滑肌静息，保护胎儿不被娩出，但孕激素同样也会影响其他平滑肌蠕动，带来孕妇腹胀、打嗝和嗳气等现象。妊娠期绝对是一个特殊时期，一方面通过对孕妇各大系统改变，保护妊娠进行，另一方面也会带来一些威胁。 目前产科比较重视的易栓症危险因素包括以下两个方面：遗传性包括：莱顿突变 (凝血因子 V 的突变)、蛋白 C 缺乏 (PC)、蛋白 S 缺乏 (PS)、抗凝血酶（ATIII）缺乏、凝血酶原 G 20210A 基因变异、遗传性高同型半胱氨酸血症 (MTHFR) 等。获得性因素包括：年龄、长期制动（做试管婴儿、高龄、双胎、不良孕产史孕妇卧床比较多），创伤（产后大出血）及围手术期（产程长、感染，破水时间长），妊娠和产褥期，抗磷脂综合征，合并自身免疫病，恶性肿瘤，口服避孕药及激素替代治疗，获得性高同型半胱氨酸血症等。 随着接触这种疾病及学习的深入，我们也逐渐意识到获得性易栓症往往合并有遗传因素，两者常合并存在，几种获得性易栓因素的叠加更容易诱发血栓。 2. 产科易栓症需早期发现和干预 产科病人相对年轻，大多数无慢性疾病病史，故不建议将易栓症的筛查作为孕前的常规检查。但是对于有以下情况的病人需要进行易栓症的筛查：（1）有血栓家族史；（2）年轻时就有血栓史或反复发作的血栓史；（3）合并自身免疫病，如合并系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征等；（4）不良孕产史者：复发流产、早发型子痫前期、不明原因死胎等；（5）妊娠早发型子痫前期、胎儿生长受限等。 现在产科增加了对遗传性易栓症的筛查：包括对高危病史的孕妇进行蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶 III 联合的检查，必要时进行 MTHFR 基因突变检测。比如我们怀疑一个病人存在血管内皮病变和易栓症倾向，虽然检查同型半胱氨酸正常，我都会建议她去查一下叶酸代谢基因——MTHFR。 如下患者需要检测获得性易栓症：（1）年龄、长时间制动；（2）创伤和围手术期；（3）妊娠和产褥期；（4）抗磷脂综合征；（5）自身免疫疾病；（6）恶性肿瘤；（7）口服避孕药和激素替代疗法等；（8）获得性高同性半胱氨酸血症。 另一方面，需按照 2006 年抗磷脂综合征的诊断标准诊断患者是否存在抗磷脂综合征。抗磷脂综合征是目前已知的最常见的获得性易栓症。一项临床症状（已发血栓、不良孕产史）加一项实验室检查（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体阳性、抗β2 GPI 抗体阳性）即可诊断。不良孕产史包括：（1）至少一次 10 周以上的不明原因、形态正常的胎儿死亡；（2）3 次或 2 次以上不明原因的早期自发流产（小于 10 周）；（3）小于 34 周，子痫、子痫前期或者胎盘功能不全致胎儿早产一次。 实验室指标：血浆狼疮抗凝物（LA）阳性；中到高滴度的抗心磷脂抗体 IgG/IgM（大于等于 40 单位）；抗β2 GPI 抗体 IgG/IgM 阳性。 后来逐步意识到抗磷脂综合征的，对于诊断抗磷脂综合征除了抗心磷脂抗体和抗β2 GPI 抗体之外，还可能起作用的抗体包括：抗凝血素抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体及狼疮抗凝物，有一些在医院不能检查，只能外送专门的检测公司才能检查出来。 过度诊断孕妇抗磷脂综合征也是不合适的，我们也逐步意识到低分子肝素对孕妇使用是安全的，阿司匹林对于孕妇来说介于 FDA 药物分类中的 B 类和 C 类之间的药，我们对孕妇用这些药物都得有依据。除此之外，我们也逐渐意识到，现有检测抗体谱可能并不全面，所有抗磷脂抗体阴性也不能排除抗磷脂综合征，因抗磷脂抗体的种类实在太多。 同时，单纯的抗磷脂抗体阳性也不能诊断抗磷脂综合征，有 1%～6% 的正常人群抗磷脂抗体是阳性的，而其他自身免疫病也会合并抗磷脂抗体阳性，某些感染如梅毒等也可以造成抗磷脂抗体阳性，所以抗磷脂综合征诊断需要综合临床症状结合实验室检查。 高同型半胱氨酸血症和叶酸代谢基因——MTHFR 突变是我们逐渐意识到的一个易栓症高危因素，以上的两个患者都有不良孕产史，MTHFR 基因发生了杂合型突变，虽然查血浆同型半胱氨酸不高，反而低，这是我不太理解的地方，可能还有别的影响因素存在。 所以，产科对易栓症的筛查人群是：有不良孕产史或合并多系统受累自身免疫病患者，筛查指标包括：抗心磷脂抗体、抗β2 GPI 抗体、同型半胱氨酸、叶酸代谢基因、易栓组合、D-二聚体、血小板聚集率、血栓弹力图及一些自身抗体。 如果患者已经诊断易栓症了，咨询后孕前指导包括：患有易栓症的孕妇需要在医生评估后再妊娠；孕前戒烟、戒酒，调整生活方式，禁止服用避孕药；积极处理高血压、糖尿病及脂质代谢异常等对血液高凝状态有影响的原发病；与风湿免疫科联合，对高危者进行抗凝治疗。 孕期加强监测：加强孕产妇管理，均衡营养，避免久坐和长途跋涉；减少医源性易栓症的发生，积极处理产科感染和产科出血（都需要避免过长的产程）；孕期胎儿监测（胎儿大小，子宫动脉舒张期血流切迹、S/D 值、羊水及胎心监护等）。 对既往早发子痫前期病史的病例进行如下干预：（1）监测子宫动脉切迹：孕 12 周到 24 周超声监测子宫动脉舒张期血流切迹，当胎盘血管有微血栓形成或血管内皮受损造成血管阻力增高时，表现为子宫动脉舒张期切迹。对易栓症合并妊娠及早发型子痫前期史的病例，在孕 12 到 20 周的子宫动脉舒张期血流切迹可作为胎盘功能受累的早期评估指标。孕妇每两周需要评估胎儿大小，一旦出现胎儿生长受限，往往是预后不良的警示。（2）胎儿脐动脉血流测定：脐动脉血流收缩期/舒张期比值（S/D）增高，意味胎盘功能不良，若出现脐动脉血流舒张末期消失或反向，提示胎儿窘迫可能，应酌情尽快中止妊娠。（3）抗凝方面监测：易栓组合、D-二聚体、血小板聚集率、血栓弹力图等。 3. 易栓症的抗凝治疗 （1）阿司匹林：对于易栓症的初孕妇、有易栓症史的准备或已经再次怀孕的孕妇需要在孕前或早孕期就开始使用低分子肝素及小剂量阿司匹林，但不推荐使用阿司匹林来预防大多数妇女子痫前期的发生：也就是说，发现子痫前期征兆可用阿司匹林治疗，但是不推荐用阿司匹林预防子痫前期发生。目前认为。阿司匹林低剂量（50 mg～150 mg/d）是安全的。 (2) 低分子肝素：对于有不良孕产史（子痫前期、胎盘早剥、胎儿生长受限、复发性流产）的孕妇，预防性用低分子肝素和阿司匹林可显著降低病理妊娠的发生率、延长妊娠时间和提高出生体重，低分子肝素每天使用 40 mg 到 80 mg 可显著降低抗磷脂综合征孕妇的不良妊娠结局。低分子肝素的使用目前来看是安全的，未发现对胎儿的致畸作用。低分子肝素不经过胎盘，也不会进入乳汁。 （3）停药指征问题：是产科现在比较纠结的问题。现在一些指南显示，在 28 周到 34 周如果胎儿发育良好，可考虑停药，我们现在用药一般是 36 周停用阿司匹林，低分子肝素在 38 周或中止妊娠前 24 小时停药，不管何时终止抗凝治疗，均需要每月复查凝血和纤溶及监测胎儿发育，异常时需要重新用药。生殖科那边在检测 D-二聚体和血小板聚集率，但是这两个指标是否就能说明问题还需要商榷。 （4）产后是否继续抗凝治疗：对于遗传性易栓症的孕妇，我们建议她产后维持抗凝治疗；对于获得性易栓症但是没有血栓史的孕妇，在产后可以停止抗凝。 附 名词解释 1. 胎儿生长受限：将 B 超提示的孕周，根据胎儿的腹围、头围、肱骨长输入到一个电脑公式，就可以显示出来一个孕周。如果显示的孕周小于患者停经计算的孕周两周以上，诊断为胎儿生长受限。这个诊断的前提是孕妇早孕的 B 超是符合孕周的。月经不规律的女性一般无法用这种方法准确诊断。胎儿生长受限是一种表现，背后有多种原因，比如 21 三体综合征、胎盘异常附着、脐带边缘插入、易栓症等都有可能。 2. S/D 比值： 脐动脉收缩期和舒张期血流比值。是一个反映胎盘供血情况的指标。S/D 在孕 30 周时差不多是 3.0，孕 30 周以上应该小于 3.0。孕 30 周以下是大于 3.0。比值高，说明妈妈向胎儿方面输送营养和血液受到了阻力，这是胎盘缺血缺氧的一个指征。 3. 妊娠期高血压：间隔 4 个小时，有两次血压大于 140/90 mmHg, 则可以诊断妊娠高血压。 4. 子痫前期：患者既往无高血压病史，在怀孕 20 周后出现了高血压和蛋白尿。蛋白尿标准是定性一个加号或定量大于 0.3 g/d，高血压和蛋白尿同时具备就诊断子痫前期。 5.HELLP 综合症： 妊娠高血压疾病中比较常见的一个并发症。大多数出现于妊娠高血压之后，表现为溶血，肝酶升高和血小板减少。溶血是以胆红素和乳酸脱氢酶升高为主；这三大特点具备两项就可诊断。HELLP 综合症的发病机制目前不明，但是治疗非常简单，就是中止妊娠。