健康知识库

1. HPV的分型

   人乳头瘤病毒（HPV）分为高危型和低危型。高危型主要引起外生殖器癌、宫颈癌及高度外阴、宫颈上皮内瘤变（CIN）及其他部位恶性病变等，主要型别有HPV16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73 和82 等；低危型HPV 主要诱发外生殖器和皮肤的尖锐湿疣以及低度外阴、宫颈上皮内瘤变及其他部位的疣类病变和低度上皮内瘤变等，其型别主要有HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81 和83 等[1]。

?二、HPV的致癌风险

感染高危型HPV是宫颈癌的的必要条件，但非充分条件。因此，只有一小部分感染高危型HPV的人会进展为明显的宫颈病变和癌。绝大多数HPV感染都是一过性的，进展的风险较小。大多数青年女性，尤其21岁以下的女性，感染后能够产生有效的免疫反应，从而在平均8个月的时间里清除病毒或者在8-24个月内将病毒载量降低到无法测出的水平[2]。

?对于小部分持续存在的感染，初始1年和2年后仍然持续强烈预示着发生CIN3或癌的潜在风险增加。然而，导致感染持续状态的原因存在目前尚不完全清楚，可能与吸烟、免疫系统功能抑制和HIV病毒感染有关，尤其是与HPV的基因型有关。例如，HPV16具有最强的致癌能力，约55%~60%的宫颈癌与之有关；此外为HPV18，与10%~15%的宫颈癌有关[2]。

?HPV感染在30岁以下的女性中最常见。30岁及以上年龄段女性新感染的HPV也较少转化为持续性感染，但该年龄才发现的感染可能预示着持续感染状态。

?我国最常见的高危感染类型为HPV16、18、31、33、52、58。初筛阳性的可疑感染者，应去医院行液基细胞学检查、P16INK4a 和Ki-67 双染法、高危型HPV 致癌基因E6 /E7 mRNA、多个甲基化及DNA 倍体检测进行分流[1]。

?三、HPV疫苗的种类

目前为止，美国FDA已经批准了2价、4价、9价3种疫苗应用于临床，并证实其可有效预防HPV感染。至昨日，3种疫苗均被批准在我国大陆上市。这3种疫苗均为3针剂型，3针的注射时间分别为0、1～2和6个月。各种长期研究正在监测疫苗的免疫应答持续时间，目前尚无证据表明后续需要疫苗加强注射。如果第2针或第3针注射延迟，注射计划也不需重新开始。

?1、二价疫苗

卉妍康（Cervarix）于2016年7月被我国CFDA批准上市，也是中国大陆首个获批的预防子宫颈癌的HPV疫苗。该疫苗是一种基因重组疫苗，是由 HPV16和 18 型的主要衣壳蛋白 L1 制造的病毒样颗粒（VLPs）组成。由于 VLPs不含有病毒的DNA，它们不能感染细胞或复制。二价疫苗预防HPV16和 18 型相关疾病的有效率为98.1%[3]。国内批准适用年龄9~25岁。

?2、四价疫苗

加卫苗（Gardasil）早在2006年已被FDA批准在美国上市。该疫苗为一种灭活的重组四价疫苗，由 HPV6，11，16 和 18 型的 L1蛋白组装成的VLPs组成。由于VLPs不含有病毒的DNA ，因此它不能感染细胞或复制，并不能引起疾病。在非临床试验中，效力主要来自体液免疫应答。四价疫苗预防HPV6，11，16 和 18 型相关疾病的有效率为接近100%（对男性外生殖器疾病的有效率为90.4%）[3]。国内批准适用年龄20~45岁。国内批准适用年龄20~45岁。

?3、九价疫苗

2014年12月14日经美国FDA批准上市，在我国刚刚被有条件批准上市。该疫苗为一种灭活的重组九价疫苗，由 HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58型型的 L1蛋白组装成的VLPs组成。九价疫苗对HPV6、11、16、18型相关疾病的有效率超过99%，对HPV31、33、45、52及58型相关疾病有效率为96.7%[3]。国内批准适用年龄16~26岁。

?四、HPV疫苗的接种时机的理解

最佳时机为在初次性生活前，但因各个国家女性初次性生活的年龄不同，所以，所推荐的HPV疫苗接种年龄并不相同。总体来说，在目标年龄（11～12岁）及初次性生活前接种疫苗非常重要。

?美国免疫实践咨询委员会（ACIP）和妇产科医师协会（ACOG）已推荐将女孩和男孩在11～12岁的目标年龄接种HPV疫苗作为青少年常规免疫的一部分，以帮助其减少HPV感染相关的生殖器癌和生殖器疣的发生率[4]。

?ACIP和ACOG推荐2价、4价和9价疫苗适用于9～26岁的女性，同时推荐4价和9价疫苗用于9～26岁的男性。女孩在早期年龄（9~14岁与15～26岁相比）接种HPV疫苗可有更高的抗体水平。有数据显示，青少年初次性生活的时间逐渐提前，因在初次性生活开始前接种疫苗更有效，故推荐早期接种疫苗。

?之所以限定年龄为26岁，是因为随着初次接种年龄的增加，疫苗的有效性逐渐降低。然而，年龄的限制并不是绝对的，部分人群可能26之前并没有性生活或者没有感染过HPV。因此，只要经济条件允许，依然可以接种疫苗。特别是对于4价和9价疫苗，覆盖的HPV型别较多，26岁之后，不管有没有性生活，均可接种。

?至于国内对三种疫苗适用年龄段的限制，其原因笔者未找到详细的资料，推测可能与国人不同年龄段HPV的感染类型及经济因素有关。但无论是何种原因，我们不能机械去看待年龄的问题。下表为三种疫苗主要成分（佐剂和辅料未列出）及加拿大的推荐注射方案，供参考[5]：

?五、既往接种2价、4价疫苗的转换问题

由于绝大多数宫颈癌与HPV16、18型有关，2价或4价HPV疫苗已经覆盖。因此，不推荐既往完整3针剂接种2价或4价HPV疫苗的个体再次接种9价疫苗。

?对于是否一定要接种3针的问题，WHO建议年龄在9～13岁的人群中采用简化的两剂型接种计划；韩国的指南也认为对于9-13/14岁的女孩，接种2剂和3剂四/二价疫苗的效果是相近的[5-7]。但考虑到免疫应答的强度及有效抗体的持续时间，目前这种两剂型接种方式在任何年龄段均未被ACIP或ACOG所推荐。

?笔者认为，如果既往接种的2价或4价疫苗，转换到9价疫苗其预防效力并不会减弱，存在的只是经济问题。对女性来说，任何可获得的HPV疫苗产品都可以继续或完成本次接种流程用以预防HPV16、18型方案；对男性来说，可选择9价或4价HPV疫苗用于继续或完成本次接种流程。

?六、HPV疫苗的安全性

据疫苗不良事件报告系统统计，超过6000万剂的HPV疫苗已被应用，并没有数据表明疫苗接种后出现任何严重的不良反应。相对4价疫苗，9价HPV疫苗的注射部位肿胀、红斑的发生率较高，且随剂型次数增加其发生率逐渐升高。除此之外，9价疫苗和4价疫苗有同样的安全性。曾经对HPV疫苗的任何成分发生过严重过敏反应的患者，不应该继续接种HPV疫苗[3, 8]。

?目前虽然不建议在妊娠期间接种HPV疫苗，但也不推荐疫苗接种前常规进行妊娠检测。对于妊娠期间无意中接种HPV疫苗的情况，目前的研究数据未发现有严重不良后果。如果疫苗接种开始后发现被接种者已妊娠，则该流程的后续接种应等到分娩后再完成。

?哺乳期的妇女可以接受任何种类的HPV疫苗，因为对母亲和婴儿，灭活疫苗如HPV疫苗不影响母乳喂养的安全性。免疫抑制的存在并不是HPV疫苗接种的禁忌证，例如HIV感染或器官移植患者，但免疫功能低下患者的免疫应答可能效果不佳[8]。