中国儿科医生首发Nature：改写白血病
编辑：ddayh.cn
中国儿科医生首发Nature：改写白血病治疗
来源：医学界网站
五月 15, 2015
春雨评论：数千年来，医学的发展总有个趋势，就是往高精尖的疑难杂症上去突破。这是医学专业发展的必然方向。小病常见病虽然现在是医生看病的主体，但这绝不意味着医生生来就只需要把这些干好就行了。相反，作为医生，总可以对在自己从事的专业上有所创新和创造。随着移动互联网及新医疗的发展，高精尖上的事业，可能才是最需要医生的地方。未来的春雨，也希望帮医生更容易做科研，哈哈
正文：
作为我国儿童最常见的恶性肿瘤，急性淋巴细胞性白血病（ALL）堪称儿童期癌症中的“头号杀手”。近日，由中国科学家主导的多国研究团队在国际上首次发现，PRPS1基因突变是ALL治疗出现耐药和复发的重要原因之一，该研究成果于5月11日在线发表于Nature，并在6月刊的Nature Medicine上正式刊发。
这也是建国以来，国内儿科界首次以第一作者和通讯作者身份在Nature系列上发表学术论著。
在我国，每年约有2万例的急性白血病新发患者。现阶段，ALL治愈率可达到70%-80%左右，但由于在所有儿童期恶性肿瘤中的发病占比较高，20-30%的治疗失败率足以使ALL成为癌症患儿的主要死因来源。
论文通讯作者，上海儿童医学中心周斌兵教授介绍说，ALL治疗的难题在于相关化疗药物的耐药问题，以及其引起的20%ALL复发率。
研究纳入160例中国ALL复发患儿（138 B-ALLs），221例德国复发患儿以及相等数量的非复发对照患儿，通过下一代高通量测序技术对患儿的初发、缓解后和复发样本进行全外显子组深度测序、生物信息学分析。
在经诊断，进行6-巯基嘌呤或6-硫鸟嘌呤联合甲氨蝶呤化疗方案后，研究组中含有PRPS1基因突变的所有患儿均出现了早期复发（诊断后36月内）。而PRPS1基因在研究组中总的突变率为6.7%（24/358），其中来自中国的研究队列突变率更高，为13%（18/138）。
突变型PRPS1
PRPS1，即磷酸核糖焦磷酸合成酶1，是细胞内嘌呤代谢合成途径的限速酶和变构调节酶，为一个由3个同源二聚体形成螺旋桨样的六聚体。研究组发现，PRPS1突变能增加肿瘤细胞内嘌呤核苷酸合成，引发的代谢失衡驱动了ALL的耐药和复发。研究同时发现，一种“老药”、GART抑制剂lometrexol，可使巯基嘌呤对癌细胞易感，并克服PRPS1突变型带来的耐药和复发问题。
周斌兵教授对《医学界》表示，13%的突变率并非是全人群的数据，但对临床实践有一定的指导意义。在将来，ALL治疗前或将进行测序，并根据基因检测结果选择药物。
“基因检测结果可以是一个预后指标，如果患儿是PRPS1突变型，也就是说他/她可能有更高的复发和耐药的可能，我们会据此放松骨髓移植的指征。”儿童医学中心血液肿瘤科汤静燕主任医师对《医学界》介绍说，从PRPS1的研究到临床有“三部曲”。
“除了作为预后指标，突变型还有助于找到针对基因的靶向药，也为药物替代治疗提供了依据。”
同时，研究还提出了“代谢负反馈回路缺失”引发肿瘤细胞内代谢失衡和耐药的新理论。
2009年诺贝尔医学奖获得者、美国科学院院士Jack Szostack教授认为，该项研究不仅找到了一项重要的耐药机制，更为研究PRPS1与基因损伤应答在复发过程中的作用打下了基础。
中科院赵国屏院士表示，耐药性问题不仅是ALL治愈复发的问题，也是整个肿瘤治疗遇到的难题，该研究做出的多项发现，“有写进textbook的里程碑意义。” 研究由上海儿童医学中心、国家人类基因组南方研究中心、德国夏里特医院、德国癌症研究中心等多个机构参与完成。
论文原文查阅：Negative feedback–defective PRPS1 mutants drive thiopurine resistance in relapsed childhood ALL.