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妊娠期甲状腺疾病监测与处理
2017-04-05 中国母胎医学



中国母胎医学、重庆围产联合《中国实用妇科与产科杂志》微信平台共同发布

本文刊于 中国实用妇科与产科杂志
2017年3月 第33卷 第3期

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作者：周 玮 黄 婷

摘要：妊娠期甲状腺疾病近10年来成为内分泌学界和围产医学界临床研究的热点之一。妊娠期甲状腺疾病主要包括：甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、产后甲状腺炎、妊娠合并甲状腺结节和甲状腺癌等。妊娠期甲状腺疾病可能导致流产、早产、胎盘早剥，以及胎儿畸形、胎儿生长受限、神经发育异常等母儿不良结局。妊娠期的免疫状态、内分泌水平改变对甲状腺功能和自身免疫功能有一定的影响，及时的诊断、处理以及孕期严密的随访可以显著改善母儿预后。文章对妊娠期甲状腺疾病的监测与处理予以阐述，以指导临床实践工作。

关键词：妊娠,甲状腺疾病,监测

甲状腺疾病是常见的内分泌疾病，孕妇是甲状腺疾病的高发人群。妊娠期甲状腺疾病包括妊娠合并甲状腺功能减退症（甲减）、妊娠合并甲状腺功能亢进症（甲亢）、产后甲状腺炎等。母体的甲状腺疾病会引起母婴多种并发症及不良结局如流产、早产、低体重儿、死胎、子痫前期、胎盘早剥等[1]，并可影响胎儿神经系统发育，造成后代认知能力下降[2]。随着对妊娠期甲状腺疾病的认识不断深入，不断优化筛查策略、监测计划以及治疗方案，可以有效降低甲状腺疾病对母儿的不利影响，本文对妊娠期甲状腺疾病的监测和处理进行阐述。

1.妊娠期甲状腺激素水平的生理性变化

正常妊娠时母体甲状腺激素水平和代谢发生改变。首先甲状腺激素结合球蛋白（TBG）增加、半衰期延长，达到非妊娠时基值的2~3倍，这种变化从妊娠6~10周开始，并持续妊娠的全过程。其次，妊娠时血清hCG浓度逐渐增加，在妊娠3个月达到高峰，hCG与血清促甲状腺激素（TSH）的化学结构相似，故其对甲状腺细胞TSH受体有刺激作用。hCG在妊娠8~10周达到高峰时TSH同时达到最低，少数孕妇表现为妊娠甲亢综合征（SGH），多与hCG增多对甲状腺的过度刺激相关。另外，妊娠早期Ⅲ型脱碘酶（DIO3）在胎盘及子宫组织上明显表达，继而促进T4内环脱碘酶脱碘为反T3及T3脱碘成3，3’-T2，造成生理活性的T3、T4减少，DIO3在发育期机体内的表达量较高，相对于成年机体而言，其在胚胎期分布更为广泛，在胎儿甲状腺激素局部调节中起重要作用。

总之，妊娠期的生理性改变影响了甲状腺激素水平，一方面高活性的DIO3导致母体甲状腺激素缺乏，产生甲减表现，另一方面hCG刺激甲状腺产生甲亢表现，加上TBG及肾清除率的影响，血清TSH在妊娠早期下降，于中期及晚期逐渐升高，血清总甲状腺素（TT4）则在妊娠12周升高至平台，妊娠中晚期保持稳定。鉴于以上因素，妊娠期甲状腺功能的筛查、评估与一般人群相比有很大差异，临床医生一定要掌握妊娠期甲状腺功能筛查、治疗、监测与非孕患者的差异。

2.妊娠期甲状腺疾病的筛查策略和诊断标准

2.1筛查对象 2015年ACOG妊娠期甲状腺疾病指南中不推荐在普通人群中开展甲状腺疾病的筛查，而只对存在甲状腺疾病高危因素者进行目标筛查[3]。高危人群包括：甲状腺疾病史和（或）甲状腺手术史或131碘治疗史、甲状腺疾病家族史、甲状腺肿、甲状腺自身抗体阳性、其他自身免疫性疾病、有甲减或甲减的症状或临床表现等。其理由是普遍筛查发现的亚临床甲减患者进行甲状腺素补充治疗时，对子代神经发育和认知功能并没有显著影响。

但是，考虑到我国实际的群体保健水平，诸如甲状腺自身抗体阳性等异常绝大多数都是孕期首次发现。有研究显示，目标筛查会导致30%~80%的妊娠期甲状腺疾病漏诊，针对国内孕妇人群的研究漏诊尤为严重[4-5]。因此，仍然推荐遵照2012年中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会制定的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》建议，支持国内有条件的医疗机构对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病的筛查。

2.2筛查策略 甲状腺素可直接影响胎儿大脑发育，不同发育阶段母体甲状腺对脑发育作用不同，在妊娠前半期，即20周以前，由于胎儿甲状腺功能尚未建立，大脑发育所需要的甲状腺素主要来自母体，尤其妊娠早期（12周前），胎儿的甲状腺素完全由母体提供，母体甲状腺素缺乏可以导致后代的智力发育障碍，对于有条件的单位和个人，推荐计划妊娠期间或确定妊娠后尽早（8周前）行甲状腺功能筛查，以尽早发现甲状腺功能异常，尽早干预矫正，减少对妊娠的影响[6]。

妊娠期甲状腺疾病的筛查指标包括：血清TSH、游离甲状腺素（FT4）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。2015年ACOG推荐TSH的参考标准：妊娠前3个月（T1）为0.1~2.5mU/L；妊娠期中间3个月（T2）为0.2~3.0 mU/L；妊娠期后3个月（T3）为0.3~3.0 mU/L 。但是数据显示，我国妇女妊娠T1期TSH的正常上限远远高于2.5mU/L[7]，而且不同厂家的检测试剂结果也存在较大差异。建议不同地区或各医疗机构通过统计正常妊娠妇女甲状腺功能检测的95%CI，建立本身特有的TSH、FT4正常值范围。2014年欧洲甲状腺协会（ETA）发布的关于《孕妇与儿童亚临床甲状腺功能减退指南》也强调了不同人群、种族建立TSH、FT4正常参考范围的必要性[8]。在正常值建立之前，可以参考早孕期TSH≤2.5 mU/L、中晚孕期TSH≤3.0 mU/L的标准。我国指南中也列出了4个主要试剂厂家的TSH、FT4实验室检测正常范围供临床参考[9]。李晨嫣等[10]对妊娠T1期人群的甲状腺功能进一步细化分析发现，孕4~6周妇女血清TSH中位数接近未孕人群，而孕7~12周者中位数显著降低。推荐孕4~6周妇女采用未孕妇女的诊断标准；孕7~12周者采用妊娠早期特异性TSH参考范围。

2.3妊娠期甲状腺疾病的诊断标准 （1）临床甲减（或称显性甲减）：血清TSH高于正常值范围伴FT4水平降低，或TSH＞10mU/L。（2）亚临床甲减：血清TSH高于正常值范围，但FT4水平正常。（3）妊娠期单纯低T4血症：孕期TSH水平正常，FT4水平降低，甲状腺自身抗体阴性。（4）临床甲亢（或称显性甲亢）：血清TSH
通常妊娠8~10周发病，多伴有明显的早孕反应以及心悸、焦虑等高代谢症状，甲状腺自身抗体阴性，呈一过性改变，随访甲状腺功能会随孕周增加而恢复正常。（7）妊娠期甲状腺结节。（8）产后甲状腺炎。

3.妊娠期甲状腺疾病的处理与监测

3.1妊娠期甲减 对妊娠期甲减（即显性甲减）的临床治疗原则，目前主张一旦诊断，立即干预。争取尽快补充母体缺乏的甲状腺素，以尽量减少甲减带来的子代神经损害和认知障碍，以及可能导致的流产、早产、子痫前期等一系列妊娠并发症[9]。治疗药物首选左旋甲状腺素片（L-T4），起始剂量50~100 μg/d，2周后随访TSH水平，治疗目标是维持TSH妊娠T1期0.1~2.5 mU/L；妊娠T2期0.2~3.0 mU/L；妊娠T3期0.3~3.0 mU/L 。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予2倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常，但是要注意心脏功能的评估。

鉴于妊娠期甲状腺功能的变化和母儿需求水平不同，接受L-T4治疗的孕妇在中孕期以前应当每2~4周监测血清TSH浓度，晚孕期每4~6周监测1次，并根据控制目标浓度随时调整药物用量，每次调整剂量为25~50μg/d。

对孕前确诊甲减并进行甲状腺激素补充治疗的患者，应当用L-T4将TSH控制在2.5 mU/L以内，一旦妊娠，在原有基础上增加约25%~30%的L-T4用量，同时动态监测TSH水平。
分娩后由于甲状腺素的需求减少，应当相应地减少L-T4用量，并于产后42d随访甲状腺功能。

3.2妊娠期亚临床甲减 妊娠期亚临床甲减是否积极治疗仍有争议。美国2015年认为目前没有证据显示予以妊娠期亚临床甲减患者补充L-T4能改善母儿结局，其主要依据是2012年的一项大型随机对照研究，通过对亚临床甲减孕妇子代神经系统功能和认知能力随访得出的结论。但是也有大量的研究显示，对甲状腺自身抗体TPOAb、甲状腺球蛋白（TGAb）阳性的亚临床甲减孕妇，如果不进行治疗干预，会显著增加流产、早产、低体重儿、新生儿神经发育异常等的发生风险[11-12]，而且还与母体发生糖尿病等代谢性疾病有关。由于高质量的证据尚不充分，综合权衡母儿利弊，目前对自身抗体阳性的亚临床甲减孕妇推荐L-T4治疗，用药方案、控制目标和随访原则与临床甲减相同，TPOAb、TGAb阴性的亚临床甲减孕妇的L-T4补充治疗既不反对也不推荐[13]，但是一定要在整个孕期随访甲状腺功能。
甲状腺功能正常而TPOAb阳性的女性，在孕早期由于激素失衡更容易患临床甲减或亚临床甲减，从而发生不良妊娠结局。因此，对于甲状腺抗体阳性但甲状腺功能正常的孕妇，在妊娠期间需监测甲减发生的可能，在孕期的前半期应每4周监测1次TSH，在孕期第26、32周期间必须至少检测1次TSH。

单纯低T4血症要根据孕周决定处理方案。妊娠12周以前的胎儿自身甲状腺功能尚未建立，此时完全依赖母体T4穿过胎盘进入胎儿血循环。因此，早孕期单纯性低T4血症可能影响胎儿神经系统发育，推荐L-T4补充治疗，中孕期后发现者不需干预。

3.3妊娠期甲亢 超过95%的妊娠期甲亢都是毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病），未及时控制的甲亢与严重的子痫前期、心衰、流产、早产、低体重儿发生有关，因此，临床确诊的妊娠期甲亢均应及时接受抗甲状腺素药物（ATD）治疗。推荐用于妊娠期甲亢的ATD包括丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）。PTU对胎儿发育无显著影响，但是可能导致肝损害甚至肝功能衰竭；MMI对母体损害小但可能导致胎儿皮肤发育不全、鼻后孔和食管闭锁、颜面畸形等。权衡对母儿利弊，国内外指南一致建议妊娠T1期应用PTU，T2及T3期应用MMI治疗。因为ATD可能导致肝损害和一过性的白细胞抑制，用药前一定要进行血细胞计数和肝功能检查。

2015年ACOG推荐使用初始剂量分别PTU 50~150mg/d，MMI 10~40 mg/d，每2~4周监测甲状腺功能，根据FT4水平调整剂量，维持其在正常高线水平或轻度升高，而不考虑TSH水平。实际临床中往往有孕妇因为顾忌MMI的致畸作用而坚持服用PTU，医生一定要充分告知利弊并签署知情同意书，PTU导致的肝功能损害可能会进展为肝功能衰竭甚至导致孕妇死亡。

孕妇患Graves病，在促甲状腺素受体抗体（TRAb）、ATD等综合作用下，可能导致胎儿及新生儿甲亢或甲减。过量的ATD是导致胎儿甲状腺功能抑制的主要原因，而胎儿甲亢与TRAb中甲状腺刺激性抗体（TSAb）亚型通过胎盘直接作用于胎儿甲状腺有关，在孕期要注意胎儿甲亢的相关表现，最常出现的是胎儿持续性心动过速和甲状腺增大。
控制不良的甲亢会引起心悸、烦热等一系列高代谢症状，特别在围生期可能诱发甲亢性心脏病和甲亢危象。需要使用β肾上腺素受体阻滞剂治疗，推荐普萘洛尔20~30mg/d，6~8h1次。但积极有效的ATD治疗才是根本，考虑到对胎儿的不利影响，β肾上腺素受体阻滞剂不宜长期应用。

经过充分ATD治疗仍不能有效控制，或ATD过敏等无法坚持用药的妊娠期甲亢方才考虑手术治疗，手术时机尽量选择妊娠T2后半期。推荐应用β肾上腺素受体阻滞剂进行围手术期处理。

亚临床甲亢与妊娠母儿不良结局没有显著关系，不需要特殊治疗，但是要做好全孕期随访。

3.4妊娠期甲状腺结节 育龄期妇女甲状腺结节的发生率约1%~2%。一旦孕期发现甲状腺结节，应当详细询问相关临床症状和病史，检测血清TSH水平，行甲状腺超声多普勒检查。如果以上均无阳性发现，可定期随访甲状腺功能及超声。若超声提示恶性病变可能，如超声结节回声不均、边界不清、局灶性微小钙化，则推荐进一步行甲状腺穿刺活检明确诊断[14]。

放射性碘扫描检查不宜在孕期进行，但是如果不慎在早孕期接受了放射性碘扫描，也并不是终止妊娠的指征。因为妊娠12周以前，胎儿甲状腺没有集碘功能，也就不会因此受到损伤。多数恶性甲状腺结节分化良好，侵袭性和转移性不强，在严密随访监测的基础上，可以选择在妊娠T2后期或产后行甲状腺切除术。

3.5产后甲状腺炎 产后甲状腺炎是指分娩后1年以内发生的自身免疫引起的甲状腺功能异常，可以表现为甲亢、甲减或两者依次发生。典型的病例表现为3阶段：第1阶段由于甲状腺滤泡破坏，大量甲状腺素释放入血出现临床甲亢的表现和实验室检测指标异常；第2阶段由于继发的甲状腺分泌不足发生甲减；第3阶段疾病自愈甲状腺功能恢复正常。在前2个阶段可以依照甲亢和甲减的治疗方法分别予以相应的药物治疗。但值得注意的是，约1/3产后甲状腺炎会发展为持续性甲减，终身需要甲状腺素替代治疗。甲状腺素自身抗体水平的高低与持续性甲减密切相关，是判断预后的重要指标[15]。

与多数妊娠相关疾病类似，受伦理限制，妊娠期甲状腺疾病的诊治也相对缺乏充足的高质量循证医学证据支持，特别是很难得到随机双盲对照研究结果。

但是，随着对妊娠期甲状腺疾病基础的进一步认识和越来越多临床观察性研究结果的出现，仍然可以通过不断优化临床实践，加强孕前和孕期筛查、监测，进行及时有效的干预，也能够显著减少母儿不良结局，达到优生优育的目的。