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451--卵巢储备功能评估及卵巢储备功能减退的助孕策略

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女性35岁以后生育能力开始明显下降，38岁以后呈现急剧下降趋势，随着2胎政策的开放，许多高龄女性要求生育，对这部分人卵巢储备功能评估相当重要。目前临床依据的预测卵巢储备功能的指标包括：年龄、抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、月经周期第2～3天基础性激素、基础窦卵泡数（Antral follicle count，AFC）、抑制素-B（INH-B）、超声测量卵巢体积等。临床常用的指标抗苗勒氏管激素（AMH）、月经周期第2～3天基础性激素、基础窦卵泡数（AFC）。根据2013年欧洲人类辅助生殖协会的数据，AMH及AFC是与卵巢储备功能相关性最强的独立预测因素。

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卵巢储备功能评估

1基础性激素：要求在月经周期第2～3天，且采血前至少一月未使用激素类药物（药物治疗后复查不受此限制）。FSH>10mIU/mL，提示可能为卵巢功能衰退的隐匿期，我们称之为第二阶段，可以有临床症状（我们常称为：精不足即精力下降、记忆力下降、易失眠或眠差、皮肤可变差。）。FSH升高比LH要早几年出现，甚至早10年。原因可能是当卵巢功能衰退时，抑制素的分泌减少，解除了其对FSH的抑制，使FSH水平升高更显著，导致FSH/LH比值上升。因此卵巢储备能力降低时可首先表现为FSH/LH比值升高，FSH/LH>3可作为评价卵巢储备减退(DOR)的指标，俞瑾教授认为FSH/LH>2即可诊断DOR。其实FSH水平并不稳定，当卵巢功能开始衰退时，FSH水平在短时间内上升，会加速残存卵泡的发育，从而增加E2水平，反馈抑制了FSH的分泌，从而出现暂时性的上升后又有所降低。早卵泡期E2为25-50pg/ml,E2>80pg/ml可作为评价卵巢储备降低的指标，E2>100pg/ml卵巢储备更差。

2抗苗勒氏管激素（AMH）：主要由窦前卵泡（初级、次级卵泡）和窦状卵泡的颗粒细胞分泌，已确定是卵泡和卵巢老化的敏感指标，在最后一次月经前5年就开始下降。血清AMH水平具有一定的稳定性，不随月经周期而波动，可在月经任何一天采血，能反映始基卵泡发育成窦状卵泡的水平，是目前评估卵泡总体数量（包括静息卵泡）的唯一潜在标志。通过血清AMH水平能够初步判断卵巢内是否存留卵泡，是早期准确反映卵巢储备功能的理想指标，AMH正常值是2-6.5ng/ml，AMH<1.22ng/ml提示卵巢储备功能下降，PCOS时AMH常高于正常的2-3倍。

3基础窦卵泡数AFC：月经2-4天经阴道B超计数直径小于10mm的小卵泡总数，AFC<5个提示卵巢储备功能不良，AFC5-10个预示卵巢反应正常，AFC>12预示卵巢高反应，OHSS发生率较高。但需注意不同周期会有差别，并受B超机性能和医生主观判断的影响。

卵巢功能的判断不能仅靠AMH或AFC，需要多指标、多个性周期，以及不同性周期时间点等综合判断。结合FSH、雄激素、雌激素以及孕、雄、雌激素之间的协调性，卵巢和性轴激素之间的协调性，卵巢容积等影像特征，窦卵泡数等综合判断，才更能利于正确或准确判断。

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卵巢储备功能减退的助孕策略

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1生活调理：健康心态、均衡饮食、规律作息、适量运动、控制体重、适量补充钙剂和维生素D，避免接触有害物质。

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2辅助用药

2.1辅酶Q10：脂溶性物质，与线粒体代谢和氧化磷酸化相关，是人类不可缺少的重要元素之一。辅酶Q10的最主要作用是抗氧化（俗称“抗衰老”），其抗氧化能力是维生素E的40倍。研究表明，随年龄而增加的氧自由基导致卵子质量下降，非整倍体上升，高龄妇女卵子中功能完整的线粒体减少，ATP含量降低，而胚胎中当ATP含量≥2pmol时，受精卵才能着床和继续发育。所以在高龄人群中可以补充辅酶Q10（100～300mg/天）来提高卵子的质量，改善妊娠结局。

2.2脱氢表雄酮DHEA：

脱氢表雄酮?(DHEA) 本身雄激素活性较低, 在体内可转化为活性较高的雄激素。研究证实，对高龄及卵巢功能减退患者，添加DHEA六周以上可增加卵巢内窦前卵泡与窦卵泡的数量。提高卵巢反应性, 增加获卵数, 改善卵子及胚胎质量, 提高临床妊娠率。

2.3生长激素据：报导，IVF促排卵中高龄卵巢功能减退及卵巢低反应患者辅助生长激素（GH）的应用，可以通过增加人卵母细胞GH受体表达，提高功能性线粒体数量和活性，从而改善卵母细胞质量，提高妊娠率和活产率。是目前唯一有循证证据的“抗衰老”药物。

生长激素中医药调理

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3人工周期：针对卵泡发育异常者可改善卵巢功能、促进卵泡发育。雌激素的补充可解除残留卵泡的抑制状态使FSH、LH下降，衰退卵巢内残留卵泡FSH受体的功能复苏，回复排卵。

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4促排卵治疗及辅助生殖治疗
?? 4.1促排卵治疗

（1）抗雌激素类——CC：CC对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，首先拮抗占优势，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使黄体生成激素(LH)与促卵泡生成激素(FSH)的分泌增加，刺激卵泡生长，卵泡成熟后，雌激素的释放量增加，通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值，于是排卵。

（2）芳香化酶抑制剂——来曲唑(LE)：LE促排卵机制目前尚不十分明确，推测可能分为以下2个方面：阻断雌激素的产生，降低机体雌激素水平，可解除雌激素对下丘脑—垂体—性腺轴的负反馈抑制作用，导致Gn的分泌增加而促进卵泡发育；在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素，导敛雄激素存卵泡内积聚，从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。同时，卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素村生长因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。

（3）Gn类：Gn类药物分为2大类：天然Gn和基因重组Gn。天然Gn包括①从绝经妇女尿中提取的的Gn，如人绝经促性腺激素(hMG)、尿源件人卵泡刺激素(uFSH)；②从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhCG)，基因重组Gn包括重组FSH(rFSH)、重组促黄体生成素(rLH)和重组hCG(rhCG)。LH 主要药理作用为与卵泡膜细胞膜上 LH／hCG受体结合，刺激其分泌雄激素，为颗粒细胞合成雌激素提供底物，以支持FSH诱导的卵泡发育；在卵泡发育末期，高水平的LH启动黄体形成并且排卵。FSH可促进性腺功能障碍(卵巢功能衰竭除外)妇女卵巢卵泡的生长，并可用于ART促使多个卵泡发育。

（4）促性腺激素释放激素类似物

GnRH-a：GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放(flare up)，在首次给药的12h内．血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。若GnRH-a持续使用，则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，对进一步GnRH-a刺激不敏感，即所谓降调节作用(down regulation)，使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7～14d达到药物性乖体-卵巢去势，由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。GnRH-a有短效制剂和长效制剂，短效制剂为每日使用，而长效制有1、3、4、6和12个月使用1次之分。

GnRH-A：GnRH-A与垂体GnRH受体竞争性结合，抑制垂体Gn的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，发挥线性药代动力学。在低反应患者中，GnRH-A和GnRH-a长方案对于IVF的临床结局无显著性差异。

辅助生殖治疗

对DOR的辅助生殖治疗主要有常规IVF、ICSI、PGD/PGS、赠卵IVF。由于人工授精对于卵巢储备功能低下的女性来说成功率很低，故一般不建议采用人工授精助孕。暂无生育要求卵巢储备功能低下的女性根据患者意愿、年龄和婚姻情况，建议合适的生育力保存方法。?生育力保存的方法：（1）胚胎冷冻（2）成熟卵母细胞冷冻（3）未成熟卵母细胞体外成熟技术（4）卵巢组织冷冻（5）促性腺激素释放激素激动剂。

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