妊娠期，乙肝筛查，治疗及预防阻断！
编辑：ddayh.cn
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）引起的一种严重危害人类健康的疾病，全世界的感染人数超过了24 000万。在美国，妊娠妇女群体中的HBV感染率约为0.7%~0.9%。宫内和围产期垂直传播是全球HBV传播的重要组成部分。研究表明,35%~50%的HBV携带者是由于围产期接触受感染的血液及其污染物而受到感染。预防受感染孕妇的HBV垂直传播给胎儿，对减少疾病的流行非常重要。关于妊娠期乙型肝炎普查的观点由来已久，通过普查可以有效降低新生儿HBV感染的风险。2015年，美国母胎医学会（Society for Maternal-Fetal Medicine，SMFM）发布了“妊娠期乙型肝炎的筛查、治疗及垂直传播的预防指南”，对临床医生和相关工作人员处理乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性的患者提出了一些建议。
1 妊娠期感染HBV的风险及危害
在美国，孕妇中慢性乙型肝炎感染率约为0.7%~0.9%，每年有超过25 000名出生婴儿有慢性感染的风险。围产期和新生儿期HBV感染通常导致慢性感染和远期疾病。未接受过免疫预防的婴儿暴露于传染源后90%会受到感染，儿童中此比例为10%~25%，成年人中此比例为5%~10%。所有的HBV患者最终有20%的患者死于HBV感染的并发症，包括肝硬化、终末期肝病和肝癌。目前还没有关于HBV感染引起妊娠不良结局的报道，比如早产、低出生体重和妊娠期糖尿病等，但慢性HBV感染引起的肝硬化可增加母体和围产儿死亡率，也可能导致妊娠期高血压、胎盘早剥、早产和胎儿生长受限等情况。
2 妊娠期乙型肝炎疾病管理
2.1 建议妊娠期间常规进行母体HBsAg检测，筛查HBV感染（1A级，强力推荐，高质量证据）
解读：HBsAg是乙型肝炎病毒表面的一种蛋白，急性和慢性感染均会导致血液中的HBsAg升高，但孕妇血液中的HBsAg通常代表着慢性感染。乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）是一种中和性抗体，代表机体对HBsAg发生正常免疫反应，通常在恢复阶段可检测到，正常机体接种乙肝疫苗后也会产生。HBV感染后产生的乙肝核心抗体（anti-HBc）无论感染是否痊愈都会终生存在。因此，指南建议所有妊娠妇女都应检测HBsAg，筛查HBV感染。大多数HBV感染患者并不会表现出特殊的症状。研究数据表明，通过产前的HBV感染筛查，过去20年内的围产期HBV传播率显著下降。
2.2 不建议进行仅以“减少HBV垂直传播”为目的的剖宫产（2C级，推荐，低质量证据）
解读：围产期HBV感染最常见于分娩时胎儿因接触母体血液及分泌物而受到感染。理论上来讲，一些侵入性操作如宫内监测、会阴切开术和手术阴道产等会增加传播的风险，但这些风险都可以通过出生后接受免疫预防来降低。而以“减少围产期HBV的母婴传播”为目的的剖宫产观点，其论据并不充分且质量较差。因此，对于HBV感染的孕妇，不建议进行仅以“减少HBV垂直传播”为目的的剖宫产。
2.3 只要婴儿出生后获得免疫预防（乙肝疫苗和免疫球蛋白），鼓励进行母乳喂养（1C级，强力推荐，低质量证据）
解读：研究表明，HBV妇女产下的婴儿接种疫苗后，母乳喂养组和奶粉喂养组的感染发生率并没有区别，均在0~5%。因此，HBV感染并不是母乳喂养的禁忌证。
2.4 需要进行侵入性产前操作（如羊膜腔穿刺或绒毛活检）的HBV感染孕妇，应告知其若病毒载量＞7 log10 kU/L，行侵入性产前诊断有可能增加母胎间HBV传播的风险（2C级，推荐，低质量证据）
解读：在之前未进行病毒载量测试的研究中，羊膜腔穿刺术并不增加HBV宫内感染的风险。然而新近的研究数据表明，病毒载量较高（＞7 log10 kU/L）的孕妇，羊膜腔穿刺术后的宫内感染率显著增加（50% vs. 4%）。因此，对于需要进行侵入性产前检查的孕妇，应向其说明在病毒载量较高时存在HBV宫内感染的风险。
2.5 对于HBsAg阳性或HBsAg状态不明的母体，无论妊娠期间是否接受抗病毒治疗，建议新生儿出生后12h内接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）（1A级，强力推荐，高质量证据）
解读：预防围产期HBV新生儿传播的主要手段是主动免疫和被动免疫。在出生后12h内给予HBIG可以建立有效的瞬时被动免疫，但仍有25%的婴儿在持续接触的环境中发生感染。联合使用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白可以有效建立婴儿对HBV的免疫力，80%~95%能够产生长期免疫性。通过产前普查和产后免疫预防机制，中国台湾10年内的儿童慢性感染率从10%下降到1%，同一研究人群中的肝癌发病率也降低了一半。因此，无论母体是否有HBV感染，新生儿均应接受乙肝病毒的主动和被动免疫，最好是在出生后的12h之内给予乙肝疫苗和免疫球蛋白。
2.6 HBV感染的孕妇建议在妊娠晚期进行病毒载量测定，病毒载量＞6~8 log10 copies/mL的孕妇，应考虑对母体进行抗HBV治疗，以降低宫内感染风险（2B级，推荐，中等质量证据）
解读：使用乙肝疫苗和免疫球蛋白后可以显著减少HBV的围产期传播，但仍有5%~15%的婴儿接受预防后会发生感染，有学者认为，这部分病例是由宫内垂直传播而来。研究表明，母体的HBV-DNA水平越高，新生儿免疫失败率就越大。产前HBV-DNA＜5.5 log10 copies/mL（相当于4.8 log10 kU/L）则免疫成功率接近100%。更多的前瞻性研究提示，母体HBV-DNA超过6~8 log10 copies/mL（5.2~7.2 log10 kU/L）后预防有效率逐步降低。最近的研究表明，若分娩时母体HBV-DNA＞6 log10 copies/mL（5.2 log10 kU/L），则极有可能出现宫内母胎传播（MTCT）和免疫失败。因此，对于乙肝病毒载量较高的孕妇建议进行抗病毒治疗以降低宫内垂直传播风险。
2.7 对于需要进行抗病毒治疗的HBV感染孕妇，建议选择替诺福韦作为一线治疗药物（2B级，推荐，中等质量证据）
解读：妊娠晚期使用HBIG对母体的病毒水平降低作用十分明显，但对MTCT作用甚微，对免疫成功率的影响也与安慰剂组差别不大，且重复使用免疫球蛋白会导致母体发生免疫复合物疾病。借鉴了人类免疫缺陷病毒（HIV）感染孕妇的治疗研究经验，学者们将研究重点转向了抗病毒药物。许多研究表明，拉米夫定和替诺福韦在妊娠期具有良好的安全性。在妊娠24~32周使用拉米夫定，HBV的MTCT发生率减少80%，但单独使用拉米夫定，1年后的耐药发生率高达32%。此外，还有研究表明，妊娠期间使用拉米夫定，停药后有62%的妇女会发生肝功能测试结果异常。而在妊娠28~32周使用替诺福韦也可显著降低母体病毒载量，患者均无肝功能异常，且产后36周时检测婴儿的HBsAg和HBV-DNA均为阴性。最近一项多中心前瞻性试验研究了抗病毒药物在妊娠32周时用于治疗高HBV-DNA水平的孕妇（＞7 log10 kU/L），结果表明，与未接受抗病毒治疗组（20%）相比，拉米夫定组和替诺福韦组垂直传播率均降低（分别为0和2%）。与拉米夫定相比，替诺福韦降病毒效果更好，治疗失败率（分娩时母体病毒载量＞7 log10 kU/L）更小。研究表明，两种药物均不增加胎儿畸形风险，也不会导致婴儿生长指数的差异。替比夫定在妊娠妇女中也有良好的耐受性，且能有效减少垂直传播率。基于这些研究结果，指南建议高病毒载量［＞（6~8） log10 copies/mL］的妇女妊娠28~32周时使用拉米夫定、替诺福韦或替比夫定进行抗病毒治疗，新生儿产后12~24 h内使用乙肝疫苗和免疫球蛋白，将宫内感染和新生儿感染风险降到最低。
3 妊娠期乙型肝炎的其他相关考虑
乙型肝炎病毒最常见的传播方式为性传播和血行传播，也可以通过共用生活用具如餐具、牙刷等以及日常接触等方式进行传播。未受感染且无免疫力的家庭成员应尽早进行主动免疫。孕妇本人除了检查乙型肝炎之外，还应检测甲型肝炎相关抗体，如有需要应接种甲肝疫苗。应警惕肝毒性药物的使用，避免饮酒。
大部分孕妇的HBV感染是无症状的，通常是通过产前检查发现；若检测结果为阴性，应在妊娠晚期重复检测，因为妊娠晚期是进行抗病毒治疗的时机。另外，即使母体病毒载量很低，妊娠期间不需要抗病毒治疗，婴儿出生后也需要接受标准的免疫预防。持续监测产妇的肝功能。