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呋喹替尼??适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。推荐用法：每次5mg(1粒)，28天为一疗程（治疗21天，停药7天）的治疗。可与食物同服或空腹口服，需整粒吞服。建议每日同一时段服药，如果服药后患者呕吐，无需补服；漏服剂量，不应在次日加服，应按常规服用下一次处方剂量。（补充：呋喹替尼 1mg1粒的剂量用于出现副作用时的减量使用）。

呋喹替尼常见的严重副作用为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、声音嘶哑、出血、转氨酶升高等。

1??不良反应概述???呋喹替尼常见不良反应包括血液学毒性（转氨酶升高、血小板减少等）和非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力等）。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。

呋喹替尼不良反应类型与索拉非尼等小分子靶向药物一致；

高血压、蛋白尿和手足综合征是最常见的不良事件；

大部分不良反应是一过性或可逆的

2??一般不良反应

2.1??乏力

若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病（专家认同度＞90%）。

一般支持治疗，如中药人参类扶正固本药，注意休息，保存体力等。

2.2??腹泻

CTCAE之腹泻分级

服用呋喹替尼期间如发生1/2级腹泻可服用黄连素片，必要时加上思密达口服；如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药）。?

3??特别关注的不良反应

3.1??高血压

3.1.1??发生情况???

3.1.2??防治建议???美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐，在使用VEGF/VEGFR抑制剂治疗开始前，应当明确患者的基线血压；在治疗过程中，保持血压稳定和尽可能＜140/90mmHg。临床研究中观察到服用呋喹替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后10天出现，常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整呋喹替尼剂量。如发生3/4级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级血压升高，可下调一个剂量后继续用药（次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药）。对于高血压危象的患者，发生期间应停用呋喹替尼。?

3.2??蛋白尿

3.2.1??发生情况

临床研究中观察到服用呋喹替尼可引起蛋白尿，当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。

3.2.2??防治建议???建议定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况，在最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时要及时就医。如发生≥2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药（次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药）。?

3.3??手足皮肤反应

3.3.1??发生情况

手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用呋喹替尼后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1-2级）。1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑或不影响正常活动的不适；2级定义为手和或足的疼痛性红斑和肿胀和或影响患者日常工作的不适；3级定义为手和或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。

3.3.2??防治建议　教育患者在服用呋喹替尼期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦，如果发生中度的HFSR，可以采取一些必要的支持对症治疗，包括：加强皮肤护理，保存皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。如连续出现3次≥2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药（次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药）。?

3.4??出血

对于具有高出血风险的患者，应该慎用呋喹替尼，如果发生上消化道大出血，必须立即停用呋喹替尼，并且按照临床常规积极治疗出血。

总结：嘱托患者：

1.治疗初期的2周内，每天测血压3次（早中晚）, 保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg，若血压升高，至心血管科就诊。降血压推荐采用ACEI及ARB，不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）

? ?2.最初2个月内每2周检查1次尿常规，若尿蛋白2+，需查24小时尿蛋白定量，发生蛋白尿时，要及时肾内科就诊，之后每4周检查1 次尿常规

? ?3.每周复查血常规2次，如白细胞低于2.0*10^9/L，中性粒细胞低于1.0*10^9/L，血小板低于75*10^9/L，及时就诊；每两周复查肝肾功能电解质，若乏力明显请查甲状腺功能

? ?4.服药期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦。手足都应避免接触高热和直接日晒，使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤；避免进食辛辣、刺激性食物

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总结

1.呋喹替尼为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR

2.呋喹替尼单药能将中位总生存延长，中位无进展生存延长

3.用于国人晚期肠癌三线及三线以上治疗是有效和安全的

4.说明书推荐的剂量为5 mg qd

5.最常见的3/4级不良反应：高血压、手足综合症、蛋白尿

6.常见的不良反应：高血压、蛋白尿、手足综合征、声音嘶哑、转氨酶升高、腹泻、血小板减少

7.发生1/2级不良反应时维持原剂量水平，3/4级不良反应时暂停呋喹替尼,待恢复至≤ 1级时下调一个剂量等级（次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药）。

8.降血压推荐采用ACEI及ARB，不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）

9.乏力明显时不要忘检测甲状腺功能

10.呋喹替尼联合化疗暂无循证医学依据

11.胃癌、非小细胞肺癌III期临床研究结果值得期待