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随着我国城乡居民生活方式的改变，胃食管反流病（GERD）在我国的发病率呈上升趋势。多数酸反流所致的GERD症状应用常规质子泵抑制剂（PPI）治疗即可达到有效的控制，但是近年来临床上也发现约有10%～40%的患者采用标准剂量PPI治疗8周后仍无效或症状不能完全缓解。因此，有学者提出了难治性胃食管反流病（RGERD)的概念，此类患者的共同特点是对PPI治疗效果不佳。RGERD是当前消化内科门诊中最为常见的治疗难题之一。

近年来，众多研究学者运用多种治疗方法来治疗该病，但均未取得突出疗效。临床上如何正确识别RGERD与合理治疗呢？现将近年来此领域的研究进展介绍供参考。

定义和病因机制

2016亚太共识指出，在常规PPI剂量治疗至少8周反流症状仍无缓解的GERD可以定义为对PPI耐受的GERD。在亚洲非糜烂性反流病（NERD)患者中对PPI耐受的情况更为常见。RGERD的症状会影响到患者的生活质量，包括睡眠和工作。RGERD的主要因素为非酸或弱酸反流。

我国近期研究表明，RGERD患者的主要致病因素为抑酸不充分和非酸反流，其次为功能性烧心。当反流导致食管内pH值＜４或反流发生时食管内pH值＜４，称为酸反流；如果当反流使食管内pH值下降＞1，但食管内pH值仍＞4,则为弱酸反流；当反流导致食管内pH值上升至＞７时为碱反流。碱反流多因十二指肠－胃－食管反流所致，反流物主要由胆汁组成。

需要引起注意的是，弱酸反流与碱反流并非同一概念，有研究发现，仅10%～15%弱酸反流的反流物中含有胆汁。因反流物pH值受PPI的影响，因此目前尚无RGERD中非酸和（或）弱酸反流发生率的结论性数据。

 

非酸和（或）弱酸反流导致GERD症状的可能机制：

①反流物对食管扩张作用增强。食管阻抗研究发现，弱酸和（或）混合反流常合并气体反流，后者可增加反流物体积，增强食管扩张作用，该类反流物常可到达近端食管，近端食管的敏感性高于远端食管，导致患者易出现症状。

②反流物对食管黏膜的损伤。许多弱酸反流患者反流频率并无增加，提示患者的症状可能与食管对反流物的敏感性增高有关。动物实验表明，食管内灌注含胆汁的弱酸溶液可显著增加黏膜通透性，增加上皮间隙，人体内灌注相同溶液可引起胃灼热症状，上皮间隙增宽是GERD患者食管敏感性增高的重要机制。

 

RGERD患者抑酸治疗不充分，包括PPI剂量不足、患者依从性差和夜间酸突破等。有部分器质性和功能性疾病的临床症状与GERD相似，如贲门失弛缓症患者因食物咽下障碍，食物滞留于食管内发酵，也可导致烧心症状；嗜酸性食管炎患者因嗜酸性粒细胞浸润食管壁可出现胸痛症状，不过在亚洲地区，嗜酸性食管炎并不是引起RGERD的常见病因；功能性烧心患者因内脏感觉过敏也可引起烧心症状；这些症状的发生与酸反流无关，PPI治疗往往无效。此外，某些继发性因素，如自身免疫病（如系统性硬化症）、药物（如NSAID）等等也可导致GERD的发生和PPI治疗不佳。

引起RGERD发生的主要诱因包括：

①无法有效抑制胃酸分泌；

②持续性弱酸（或非酸性）反流的存在；

③非GERD影响因素的存在（如胃肠动力问题、嗜酸性粒细胞性食管炎、功能性烧心、与肠易激惹综合征症状的重叠等）；

④内脏高敏感性。

 

RGERD患者食管pH监测和动力学特点

食管pH监测是评价RGERD的重要方法。评价RGERD患者时，建议在使用PPI时行pH监测。可以反映患者症状是否因抑酸不足所致，或症状是否因酸反流所致。对于RGERD患者采用每日２次PPI治疗时，pH监测结果阴性者，往往提示症状与酸反流无关，此外对症状－反流关系进行分析，也有助于排除食管酸敏感。

需要注意的是，传统pH监测是将pH电极置于食管下括约肌近端5cm处，以避免电极在吞咽时滑入胃内。近年来研究结果提示，部分GERD患者鳞柱状上皮交界处也可有酸暴露（短段反流），导致传统pH检测无法检出，可能是RGERD无法被发现的原因。

RGERD识别与诊断

2016亚太共识建议RGERD症状诊断可能性见表１。

对于RGERD需要进一步做哪些检查？在确定了是否存在服药依从性的影响后，可以进行进一步的检查以更好的了解相关的病理生理学机制，包括上消化道内镜检查（必要时可联合放大内镜、染色内镜以及NBI内镜）、24小时食管动态pH检查以及食管内压力测定，为制定RGERD治疗方案提供依据。

RGERD治疗进展

RGERD治疗的主要方法包括生活方式的调整、药物、手术和内镜治疗等。

RGERD的管理路径见图１。

改善生活方式对于治疗RGERD可能有帮助。对于超重或肥胖的患者，控制体质量有助于症状改善，但此项数据仍缺乏长期随访资料的支持。

对于RGERD症状持续的患者而言，PPI仍是治疗基础。可以考虑增加PPI的剂量或者更换另一种PPI治疗。也可以考虑使用PPI联合H2受体拮抗剂（H2RA）或海藻酸盐进行治疗。对于药物治疗失败的RGERD患者，手术治疗是一种可以选择的治疗方式，可以根据当地医疗条件和胃肠外科专家术者的经验和水平，考虑选择腹腔镜下胃底折叠术进行治疗。

 

对于功能性烧心如何治疗？可以使用包括三环类抗抑郁药和选择性５羟色胺再摄取抑制剂在内的抗抑郁药物进行治疗，但治疗效果在人群中并不一致，需要因人而异个体化治疗。

 

对于存在食管外症状的患者，且使用PPI治疗无效的GERD患者，应当在进行内镜或功能性检查前优先进行非GERD因素的病因检查。

 

对于个体患者，标准剂量PPI治疗后，部分患者症状未缓解，可能与非酸反流有关，可加用H2RA，但是H2RA的耐受性限制其应用。巴氯芬能降低下食管括约肌一过性松弛的次数，但其不良反应亦限制了临床应用。

传统的外科手术，要求苛刻且不良反应多，推广不多。内镜治疗弥补了外科手术的弊端，但技术上缺乏统一规范，疗效尚不肯定。膈肌生物反馈、胃电起搏、心理干预、中医针灸，均可减少GERD患者对PPI的依赖，简便易行且疗效较好，或将成为RGERD综合治疗的新热点。

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