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宫颈上皮内瘤变(CIN)是一组与宫颈浸润密切相关的癌前病变的统称，包括宫颈非典型增生及宫颈原位癌。CIN反映了宫颈癌发生发展的连续过程，即宫颈非典型增生-原位癌．早期浸润的系列变化，各级CIN均有发展为浸润癌的趋向。对CIN及时、合理的诊治是阻断其癌变的有力措施。
1.宫颈癌是发展中国家最常见的妇科恶性肿瘤之一，在女性恶性肿瘤中发病率仅次于乳腺癌。其具有较长的癌前病变阶段，即宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，应用细胞学、阴道镜和组织学检测，三阶梯技术规范化诊治管理宫颈癌前病变，可有效阻断CIN发展为浸润性宫颈癌。因此，早期筛查、诊断和治疗CIN，对防治宫颈癌极为重要。
2.筛查与诊断
1941年宫颈刮片被发明并引入临床进行宫颈癌筛查，明显降低了宫颈癌的发病率。20世纪90年代出现的液基细胞学，使筛查的敏感度进一步提高。近10多年，研究似发现了人乳头状瘤病毒(Human papilloma vires，HPV)高危型与宫颈癌的
密切关系，将HPV DNA检测用于宫颈癌的筛查，使筛查率提高到前所未有的程度。其次，阴道细胞学的诊断也得到了长足的发展。TBS系统替代了传统的巴氏分级法，其结果更有利于临床医生的处理。阴道镜检查在宫颈癌和癌前病变的诊断和处理中有重要地位。在CIN的诊断和处理上，可与阴道细胞学相互补充。规范的宫颈癌前病变和早期癌的处理提倡“三阶梯法”。即应用阴道细胞学和HPV高危型提供线索、阴道镜下寻找重要的活组织检查(活检)部位、病理结果指导临床处理。
2．1 宫颈刮片细胞学检查
1941年，美国病理学家发明了宫颈刮片检测宫颈癌细胞，现已成为常规的宫颈癌筛查方法。该技术用于人群普查，使浸润性宫颈癌的发病率下降了70％一90％。北美、欧洲等发达国家，浸润性宫颈癌的发病率已经极低。目前，宫颈刮片仍然是大部分国家和地区筛查宫颈癌的首选方法。然而位于颈管内的病变有时不易取到真正的宫颈刮片病灶标本，假阴性率较高(可达50.5％)，容易漏诊；而且宫颈刮片只能判断疾病的性质，不能确定病变部位。
2．2液基薄层细胞学检查
传统的巴氏涂片的敏感度为40％一70％，假阴性率较高，其中大约50％一60％是由制片误差引起的。目前临床应用的液基细胞学技术有Thinpap和Autopre两种。这两种方法的原理是，将宫颈细胞全部转移到装有特殊细胞保存液的溶液中。制片过程去除血液、黏液等干扰，避免细胞的过度重叠，提高了病变，尤其是高度病变的敏感度。1998年，薄层液基细胞学技术引入我国山西宫颈癌高发地区的现场普查。Thinpap识别高度病变的敏感度和特异度分别达到87％和94％。目前，该技术已在我国经济发达地区普遍使用。宫颈细胞学结果的报告方法也得到了改进。传统的巴氏分级法分为，I级：正常涂片；11级：可疑癌细胞；Ⅲ级：高度可疑癌细胞；1V级：癌细胞。报告显示的结果是对癌细胞的肯定程度，临床
医生的可操作程度较低。1995年，美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(American Society for Colposcopyand Cervical Pathology．ASCCP)将巴氏分级法改为TBS系统。后者增加了对标本质量满意程度的描述，诊断性结果与CIN的相关性更密切，还可对发现的癌细胞和可疑的癌细胞进行分类。液基薄层涂片能更好地显示细胞形态变化的特征，对早期发现和诊断宫颈癌的癌前病变具有重要临床意义。其主要优点有：①液基薄层涂片克服了传统涂片固有的局限性，有效解决了涂片细胞丢失、涂片质量差等问题，可识别滴虫、假丝酵母菌、疱疹病毒和乳头状病毒等感染，比传统检测更实用、更具有临床价值。②统一标本可同时进行分子生物学检测，现在多数学者主张液基薄层涂片联合HPV DNA检测筛查宫颈癌，以提高诊断敏感度。其不足之处有：①液基薄层涂片通过对细胞学特征进行诊断，缺少组织结构特征；②由于取材和形态学观察的主观因素，可能会造成漏诊和误诊；③仪器、耗材价格昂贵，大部分医院和患者难以承受。
2．3 HPV DNA检测
HPV高危型与宫颈癌有密切的关系，99．6％的宫颈癌标本可以找到HPV基因片段。目前公认，HPV高危型是宫颈癌的始发因素。我国山西宫颈癌高发地区的试验发现，应用第二代杂交捕获技术，即可以同时检测13种高危型HPV的HC2技
术，发现宫颈高度病变的敏感度达96％。联合Thinpap细胞学检测，敏感度达到100％。检测HPV高危型的方法包括：PCR、杂交捕获技术和基因芯片技术。目前认为敏感度最高的仍是HC2技术。由于HPV DNA检测具有极高的敏感度，联合细胞学检查被认为是敏感度最佳的宫颈癌筛查方法。如果两者皆为阴性，则可延长筛查间隔时间。该检测方法的优点有：效率高，操作简便，敏感度、特异度和阴性预测值较高。缺点：①只能检测病毒负荷量，不能检出HPV病毒的具体亚
型；②对HPV的高流行及宫颈癌的低发病率特异度不高。所以，一般推荐用于30岁以上的妇女。
2．4阴道镜检查
应用阴道镜数字成像系统，由外向内观察受检者的外阴、阴道、宫颈；使用金属鸟嘴型窥阴器暴露宫颈，拭去宫颈表面分泌物后对准焦距，先低倍后高倍观察局部改变，绿色滤光片观察血管形态；用3％乙酸涂布宫颈表面，在l min内观察组织和血管变化，用碘试验了解病变范围，对镜下病变范围取点活检作病理结果比较。按ASCCP确定的名词进行阴道镜下诊断，即异常阴道镜像为醋酸白色上皮、白斑、点状血管、镶嵌、异形血管及碘阴性区。醋酸白色上皮(颜色从半透明白色至稍暗白)加点状血管，拟诊为CIN I；醋酸白色上皮(颜色污浊灰白)加镶嵌，拟诊为CIN II；醋酸白色上皮加点状血管加镶嵌，拟诊为CIN 11I。该法能
准确地确定病变部位，并可取组织进行病理检测，诊断性高；对临床诊断无症状的早期宫颈癌更有意义。阴道镜检查的优点：①检查费用适中，培训相对简单，无创伤，无痛苦，患者依从性高；②可直接观察宫颈病变部位和存在的相应的组织改变，在镜下较准确地提供活检部位，能早期发现CIN及宫颈浸润癌，镜下定点活检不但能将病变部位完全去除，还可以给予适当治疗，如激光、微波、电灼
或阴道上药等，有诊断与治疗双重作用；③CIN 11I及宫颈癌患者，可采用大块活检，用多点活检代替宫颈锥切术诊断，减少创伤。缺点：①检测诊断主要依据异常上皮及异形血管判断，较难掌控白色上皮、点状血管等的病变程度；②阴道镜是一种视觉技术，有赖于检查者严格的训练和丰富的经验，一般的炎性反应和HPV感染也可产生阴道镜异常图像，故诊断的敏感度高而特异度低；③阴道镜只能观察宫颈表面的变化，不能发现宫颈管内病变、细小病灶及宫颈深部癌，不易鉴别宫颈有无间质浸润及病理类型；④宫颈转化区暴露不满意，严重炎性反应或出血者，影响病变观察，再加上技术熟练程度及工作经验等因素的影响，易致漏诊；⑤郭艳利等研究显示，约1／2的患者存在阴道镜检查过度诊断的可能。
3 治疗
ASCCP有一套行之有效的CIN治疗指南。该指南充分考虑到不同级别CIN的自然病程变化和获得病理的可靠程度。而目前国内CIN的处理仍有待规范。
3．1 CIN I的治疗
未经治疗的CIN I具有较高的自然消退率和较低的癌变率，所以CIN I是否应该接受治疗目前争议很大。
3．1．1 定期随访2006年ASCCP对CIN I的诊治指南进行了较多修改，放宽了CIN的随访观察范围。在新指南中，无论不典型鳞状细胞/低度鳞状上皮内病变(ASCUS／LSIL)患者的阴道镜检查是否满意，定期随访细胞学检查是唯一的治疗方案。ASCCP随访建议有：①第6和12个月时重复细胞学涂片或第12个月检测HPV DNA，如细胞学涂片结果阳性，或高危HPV DNA阳性，行阴道镜检查。②如两次细胞学涂片结果为阴性，或1次高危HPV DNA阴性，可转为每年筛查。③也可采用在
12个月时重复细胞学涂片与阴道镜检查相结合的方法随诊。④随访过程病变自然消退的病例，推荐在12个月时重复细胞学涂片检查。
3．1．2破坏治疗CIN I 2年内自然转阴率大于60％，如果病情持续存在或进展，则需要采取干预措施。破坏性治疗是用冷冻、激光、微波等物理方法破坏宫颈表面组织，主要适用于阴道镜检查满意的CIN I患者。破坏性治疗不能保留组织标本进行病理学检查，故对活检漏诊的宫颈早期浸润癌存在一定风险，因此采用这些治疗前必须严格评估，要求宫颈管内病灶完全可以看见且无宫颈浸润。
3．1．3切除性治疗切除性治疗主要是指手术范围大的宫颈环形电切法(LEEP)活检术(电切深度为碘染区外侧3 I姗；官颈管深度4 mln)，适用于CIN I伴高危型HPV感染者；复发性或持续性CIN I；病变局限于宫颈外口的患
者，即使是CIN I但刮取宫颈管内组织(Endocervicalcurettage，ECC)阳性的患者，切除性治疗既可达到诊断和治疗的作用，还可避免切除过多的组织。
3．2 CINⅡ的治疗
由于CIN II病变大部分是持续或进展的，因此，对于CIN II一般需及时治疗。美国2003年阴道镜下活检组织学诊断的处理指南中，推荐阴道镜检查满意的患者可选择宫颈病变破坏治疗和切除宫颈，但阴道镜检查不满意的患者只能选择切除宫颈。
3．2．1 阴道镜检查满意的CIN II的处理目前一般认为，对此类患者破坏或切除陛治疗的疗效比较无显著差异。但是Noehr等指出，冷冻(刀)锥形切除术或LEEP术可增加患者早产及低体质量儿出生的危险，而激光气化治疗无上述危险，故未生育者应推荐后者；已生育者推荐选择切除宫颈。
3．2．2阴道镜检查不满意的CIN H的处理此类患者最好采用切除手术，由于患者宫颈管内情况在治疗前常不明确，一般要求切至颈管内2 cm以上。有数据显示，约7％患者切除术后标本显示浸润癌，所以建议对这类患者常规行术中ECC，如ECC阳性者需要再次行锥形切除术或密切随访，排除浸润癌。
3．3 ClNⅢ的治疗
3．3．1宫颈锥切术宫颈锥切术有冷刀、激光或LEEP。宫颈锥切术的治疗指征：①CINⅢ；②原位鳞癌；③原位腺癌；④微小浸润癌。宫颈锥切术的切除宽度应在病灶外0.5cm，锥高延至颈管2—2．5 cm，且要将鳞柱交界一并切除。近年来很多研究显示，早期浸润癌只要浸润深度不超过3 mm，且无血管淋巴间隙受累，都可以用此法治疗。若术后病理报告，切缘已很干净，没有肿瘤浸润，不必附加其他治疗，密切随诊即可。
3．3．2子宫切除术Ghaem—Maghami等发现，CIN患者行全子宫切除术的复发率为3％。但是此术仅适用于无生育要求的中老年CIN I一Ⅱ患者，无生育要求的CINllI患者同时合并子宫肌瘤、子宫脱垂等良性疾病，宫颈原位腺癌，镜下早期浸润癌，已完成生育的CIN III级患者，锥切之后切缘持续阳性，患者恐癌心理严重，个人意愿要求切除子宫者。全子宫切除术应作为常规术式，同时切除阴道
上端1—2 cm为宜；子宫切除前必须先行诊断性锥切，排除宫颈浸润癌的可能。
3．3．3药物治疗目前配合治疗CIN的药物主要包括：环氧酶．2抑制剂、鸟氨酸脱羧酶抑制剂二氟基鸟氨酸(DFMO)、维A酸类、叶酸、B-胡萝卜素、3．吲哚甲醇、质粒DNA ZYCl01a、MVAE2基因工程疫苗、热休克蛋白为基础的免疫治疗药HspE7，以及用抗炎药消除生殖道原虫、霉菌和微生物，治疗与CIN有关的炎症和HPV感染等。然而上述药物的临床价值还有待确定，不推荐作为常规治疗。
4 治疗后随访
宫颈锥形切除后1年内发现病灶称病灶持续存在；而在手术后连续3次宫颈细胞学检查均正常后发现病灶则称为复发。由于治疗后有一定比例的患者治疗失败或者复发，故主张任何级别经任何方法治疗后的患者均应接受密切随访。有学者认为如能严密随访，CINⅢ保守性治疗的适应症可扩大到切缘阳性患者。因此，在充分知情的前提下，可根据患者的年龄、生育要求、随访条件、个人意愿和其
他因素进行个体化治疗。