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绝处逢生：一例乳腺浸润性导管癌伴大汗腺化生的病理报告与NGS报告再解读

编辑：ddayh.cn

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作者简介

陆元志教授

单位：暨南大学附属第一医院病理科。

学历+导师：博士、美国俄亥俄州立大学博士后、高级研究员。博士研究生及博士后导师。

职 ?务：病理科副主任，精准医学中心副主任。

专业特长：从事病理学医、教、研工作30年，从事肿瘤病理及分子病理诊断，擅长肿瘤用药NGS检测报告解读，指导肿瘤精准诊疗。为暨南大学附属第一医院肿瘤多学科诊疗（MDT）专家组成员；广东省“扬帆计划”引进紧缺拔尖人才、暨南大学第四层次人才。长期从事分子病理学与分子肿瘤学前沿研究及肿瘤诊断新技术应用与推广，近年来在The Journal of clinical investigation（JCI）和Developmental Cell，Cancer Res等国际著名专业期刊发表研究成果。目前承担国家自然基金面上项目两项，主要研究领域是乳腺癌基因组变异及其微环境共进化分子调控网络、临床新药靶点及新抗原筛选。

学术任职：中国抗癌协会肿瘤标志物委员会委员；中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤病理学组委员；中国医药生物技术协会分子诊断专业学组委员；中国中西医结合协会分子诊断专业委员会委员；中国民族医药学会精准医学分会委员；广东省医师协会病理科医师分会委员；广东省抗癌协会肿瘤病理专业委员；广东省免疫学会第五届理事会理事；广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会委员，广东省精准医学应用学会免疫治疗分会常委。

写给正在悬崖绝壁边缘的一位乳腺癌患友，希望能助她一臂之力抗击癌魔！

一、基本信息

女性患者，41岁，2018年3月发现乳腺肿块，大小14.0cm*11.0cm。病理诊断：乳腺浸润性导管癌,III级。免疫组化结果提示：考虑为乳腺癌伴大汗腺化生。ER/PR（-）、AR（+）、HER2（3+）、TP53（-）、CK5/6（+）、p63(部分+)，E-Cad/p120(+)。

术后辅助化疗、放疗：

2018年3月行右乳根治术

2018年4月艾素160mg+曲妥珠单抗+卡铂600mg 6个疗程

2018年9月CT复查考虑右上锁骨淋巴结多发转移，右肺片状阴影，左肺结节。2018年右锁骨病理：结合病史乳腺浸润性导管癌，III级，免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（3+）

2018年9.29曲妥珠单抗（330mg）+希罗达口服化疗，3周/次共一年时间

2018年10月放疗，共30次，

2018年11月，12月紫杉醇脂质体210mg+希罗达口服2程

2019年1月、2月紫杉醇脂质体+希罗达+甲苯横酸拉帕替尼3周/次，共三个疗程。

2019年3月紫杉醇脂质体化疗，并加卡培他滨+甲苯横酸拉帕替尼口服

2019年3月26日因胸水过多行胸腔闭式引流术

2019年4月23日紫杉醇脂质体+希罗达甲苯磺酸拉帕替尼片

2019年5月17日化疗空窗期以组织和血液进行大panel基因检测

二、基因检测结果

（1）基因检测结果小结

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未检测到基因扩增、融合或胚系突变

TMB：6.19 个/Mb、微卫星稳定型（MSS），其它与免疫治疗正负向相关基因未见突变。

（2）潜在靶向药物推荐

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三、综合分析与建议

（一）关于乳腺浸润性导管癌伴大汗腺化生/大汗腺乳腺癌（Apocrine carcinoma of the breast）

1、形态特征

乳腺浸润性导管癌伴大汗腺化生/大汗腺乳腺癌是乳腺癌中罕见的特殊类型的癌，其具有典型的病理形态特征、免疫组化表型和分子变异谱。病理形态可以表现为浸润性导管癌，通常见到两种类型的癌细胞：一是胞质丰富红染或颗粒性胞质（A型），另一种是胞质泡沫样或空泡状（B型）。由于乳腺病变中从良性到恶性病变伴大汗腺化生是很常见的改变，尤其是纤维囊性变改变的病，在恶性病变中，可以表现为原位癌和浸润癌，但大汗腺化生的比例/阈值尚未完全统一，根据WHO乳腺疾病分类中的建议，一般诊断为浸润性大汗腺癌的乳腺癌至少大汗腺样细胞约占90%以上，细胞具有恶性特征-异型性。

微信图片_20191222123334.jpg 图1.两种不同类型细胞的乳腺大汗腺癌[1]（Histol Histopathol. 2013 Nov;28(11):1393-409）

2、免疫组化表型

乳腺浸润性导管癌伴大汗腺化生/大汗腺乳腺癌具有特殊的免疫组化表型：一般ER/PR（-）、AR（+）、HER2可以强阳性（3+）或阴性（图2），大约15%患者出现HER2过表达或扩增，而60%患者伴EGFR过表达（扩增或突变）。其他标志物也可以高表达包括：CD24、CK5/6、ER-alpha36。但一般不表达Bcl-2, GATA-3。

微信图片_20191222123417.jpg 图2.乳腺浸润性大汗腺癌特征性免疫组化表型：ER/PR（-）、AR（+）、HER2（3+） Histol Histopathol 2013; 28: 1393-1409 。J Clin Pathol 2019; 72: 7-11

3、分子遗传学、基因变异谱和标志物

微信图片_20191222123453.jpg 图3.乳腺大汗腺癌的分子遗传学及基因变异谱 Histol Histopathol 2013; 28: 1393-1409

4、常见驱动信号通路：由于这类乳腺癌中HER2和EGFR常过表达，因此其下游的PI3K/PTEN/Akt信号通路是主要的驱动力量，文献报道，少数患者出现KRAS和BRAF突变，可见， RRAS-RAF-MEK-ERK信号通路亦是肿瘤细胞生长的主要驱动力。AR阳性表达是这类肿瘤的主要特征，因此，AR信号途径参与癌细胞的进化过程，同时常与以上两个信号通路交叉对话（Cross-talking）。

(二)、病理报告及NGS报告再解读

AC化疗方案是几乎所有乳腺癌术后的标准化辅助治疗手段，在没有做基因检测之前，这个患者亦是如此经历。然而，再分析这个患者的病理报告的免疫组化结果，有两个分子高表达特别引人注目，一是HER2强阳表达，另一个是AR阳性表达（百分比未知），前者在治疗过程中已经得到足够重视，在化疗的同时用了抗HER2靶向药物，但后者基本被忽略了。事实上这两个分子的过表达隐藏以下几个含义，一是提示该患者癌组织确实是存在大汗腺化生，是乳腺癌中的特殊形态类型，而不是一般的浸润性导管癌，治疗上需要特别对待；二是这两个都是治疗靶点，都可以用靶向药物，但需要分出主次；再次这两个分子的信号通路存在交叉对话，可能是化疗和靶向治疗耐药的原因。因此解读这份病理报告需要和其他普通乳腺癌病理报告稍有区别，至少病理报告中三个关键词要给予同等的关注度：大汗腺化生、AR阳性、HER2（3+）。

功能上，HER2过表达主要启动PI3K/PTNE/AKT/mTOR和RAS-RAF-MEK-ERK两条信号通路来促进癌细胞生长与存活，而这两条信号通路的下游刚好与AR分子交集。众所周知，AR是转录因子，一旦活化，就能启动复杂而独特的基因转录程序，这一转录过程也进一步放大和加强了HER2作用及PI3K/AKT信号，这种交叉对话在ER阴性乳腺癌中将起主导作用（图4、5）。因此，对于HER2（3+）和AR（+）而ER（-）的乳腺癌，治疗上需要同时靶向HER2和AR两个靶点才能显效，因为在ER（-）而AR（+）乳腺癌中，癌细胞生长主要依赖AR信号，靶向AR在很大程度上比靶向HER2更有意义，这是许多研究结果所证实的[3, 4]，也是这个患者病理报告给予治疗指导的关键信息之处（但本例患者在治疗中，AR靶向治疗基本被忽略了）。事实上，尽管HER2强阳，这类肿瘤亦趋于具有TNBC的特征及生物学行为。

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图4.HER2与AR信号通路的交叉对话 Cancers (Basel) 2017; 9

微信图片_20191222123631.jpg 图5. AR转录程序加强HER2与PI3K/AKT信号（Clin. Invest. (2012)，2(10), 1003–1011）

然而，目前患者已经对几乎所有的化疗药物及靶向药物耐药，原因何在？通过本次基因检测结果可以看出，患者癌组织中存在两个关键突变基因：PIK3CA H1047L/KRAS G12D，丰度分别是20.1%和6.5%。很显然，这两个突变基因都在热点位置，且是杀手级的驱动突变。而突变的基因正好在HER2基因的下游，可见，癌细胞根本不需要HER2信号，就足以疯狂生长，这两个基因突变明显是赫赛丁和拉帕替尼耐药的最主要原因；其中PIK3CA突变是主要力量，如果不针对这两个突变靶点进行治疗，耐药克隆将得到进一步疯狂生长的机会。

目前直接针对PIK3CA突变的药物Alpelisib已经在美国上市，也用于ER+乳腺癌，但国内没有上市，而针对PIK3CA下游mTOR的药物依维莫司已在国内上市，可以选用。KRAS突变的靶向药物目前进展有限，今年ASCO会议上安进公司的公布的KRAS G12C靶向药令人振奋，但不是针对KRAS G12D突变，加上没在国内上市，因此不能作为药物选择考虑。然而，KRAS突变活化主要是通过启动下游的RAF和MEK传递信号，因此，针对MEK的药物曲美替尼将在一定程度上阻断KRAS突变的强劲信号。这点在检测公司报告里也给予推荐了。

因此，目前患者需要停止针对HER2的靶向药，而针对PIK3CA、KRAS、AR选择药物，以PIK3CA和AR为主，因此依维莫斯加恩杂鲁胺或阿比特龙将是合适的选择。

小结：这份NGS报告显示的突变基因信息相对比较简单，基因检测公司报告的信息较为明确，用药推荐也比较合理，但这个患者的病理报告和NGS报告信息尚未得到充分解读和合理使用。

但愿NGS结果的一丝微光能点亮患者的黑匣子！

四、主要参考文献

1. Vranic S, Schmitt F, Sapino A et al. Apocrine carcinoma of the breast: a comprehensive review. Histol Histopathol 2013; 28: 1393-1409.

2. D'Arcy C, Quinn CM. Apocrine lesions of the breast: part 2 of a two-part review. Invasive apocrine carcinoma, the molecular apocrine signature and utility of immunohistochemistry in the diagnosis of apocrine lesions of the breast. J Clin Pathol 2019; 72: 7-11.

3. Ni M, Chen Y, Lim E et al. Targeting androgen receptor in estrogen receptor-negative breast cancer. Cancer Cell 2011; 20: 119-131.

4. Kono M, Fujii T, Lim B et al. Androgen Receptor Function and Androgen Receptor-Targeted Therapies in Breast Cancer: A Review. JAMA Oncol 2017; 3: 1266-1273.

5. Rahim B, O'Regan R. AR Signaling in Breast Cancer. Cancers (Basel) 2017; 9.

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