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神经内分泌肿瘤（NEN）是一类相对少见的肿瘤，其中胃肠道是最常见的发病部位之一。目前比较常用的诊治指南为欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETS）及美国国家癌症综合网（NCCN）发布的指南，这两份指南对于胃肠道NEN的治疗原则基本一致。手术仍是胃肠道NEN唯一的根治性治疗方法，应作为治疗局限性胃肠道NEN的首选方式。但由于NEN的异质性较高，不同部位NEN的治疗原则又有所不同。此外，由于40%~50%的患者在确诊时已发生了远处转移，临床上需综合应用生长抑素类似物、靶向药物、化疗药物和肽受体放射性核素治疗等治疗方式，尤其对于晚期不可切除的肿瘤。具体治疗方案应根据肿瘤部位、功能状态、病理分级、肿瘤分期、生长抑素受体表达情况以及药物毒性谱等因素进行选择。 神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一类相对少见、具有较高异质性的肿瘤，胃肠道是NEN最常见的发病部位之一，约占全部NEN的50.6%[1]。NEN根据病理分化程度可分为分化良好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）以及同时具有腺癌和神经内分泌肿瘤两种成分（各占肿瘤的30%以上）的混合性腺-神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）；根据病理核分裂象数及Ki-67指数可分为3级，G1级：核分裂象数 20/10高倍视野和（或）Ki-67指数> 20%。由于NEN相对少见，大部分临床医生对其了解不多。本文结合欧洲神经内分泌肿瘤协会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）及美国国家癌症综合网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）最新的相关诊治指南，对胃肠道NEN的治疗进行解读，供临床医生临床参考。 一、局限性胃肠道NEN的治疗 与胃肠道大部分恶性肿瘤一样，手术（包括外科手术及内镜下手术）是局限性NEN的首选治疗方式，也是唯一根治性的方法。然而，由于NEN具有较高的异质性，胃肠道不同部位NEN的手术治疗指征及方式有所不同。 （一）胃NEN 胃是NEN相对常见的发病部位[1]。胃NEN目前分为3型，1型和2型为胃泌素依赖的NEN，分别与自身免疫性萎缩性胃炎和胃泌素瘤相关；而3型为散发性，与高胃泌素血症无关。1型最为常见，多为G1/G2级NET，复发多见、但转移较少见，预后较好；2型也多为G1/G2级NET；3型多为G3级NEC，转移相对常见，预后也相对较差[2]。局限性胃NEN的治疗手段与其分型、分级及肿瘤大小有关。 1．1型胃NEN的治疗： 可采取相对保守的治疗方式。每1~2年复查内镜，当病灶直径增大到≥1 cm时，可采取内镜黏膜下剥离术（ESD）或者内镜黏膜切除术（EMR）等内镜手术进行切除。术前应行超声内镜评估肿瘤浸润深度，对于肿瘤浸润深度达到肌层或者切缘阳性的患者，应考虑局部切除术或胃部分切除术。予以胃窦切除以抑制高胃泌素血症的做法尚有争议，临床上较少使用。 药物治疗方面，生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSA）尚不推荐用于早期肿瘤，可作为表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）且Ki-67指数较低的晚期患者的备选方案。胃泌素受体拮抗剂netazepide在一些非对照性研究中显示出一定的抗增殖作用，但还未有随机对照研究证实其疗效作用，因此也不推荐临床上使用。 2．2型胃NEN的治疗： 其治疗的关键在于寻找引起高胃泌素血症的胃泌素瘤原发灶并尽量切除，对于原发灶无法完整切除的患者，可使用SSA治疗原发胃泌素瘤及继发的胃NEN。 3．3型胃NEN的治疗： 尽管较小（≤1 cm）的G1/G2 NET病灶可采取内镜下切除，但3型胃NEC需采取与胃腺癌相同的手术治疗策略（部分或全胃切除并淋巴结清扫）[2]。 （二）十二指肠NEN 十二指肠NEN较少见，90%以上的十二指肠NEN位于近段十二指肠，淋巴结转移相对常见（40%~60%），而远处转移少见（ 2 cm）的肿瘤或者伴有淋巴结转移的肿瘤，应采取外科手术切除，包括局部切除术（肿瘤位于十二指肠第1段）、远段十二指肠切除术（肿瘤位于十二指肠第4段）和胰十二指肠切除术（肿瘤位于十二指肠第2、3段），术前应行超声内镜及CT检查进行分期[2,3]。 （三）空回肠NEN 空回肠是欧美人群NEN最常见的发病部位之一，而在亚洲人群，空回肠NEN则相对少见。空回肠NEN病理分级多为G1和G2级，而G3级少见，尽管如此，远处转移在空回肠NEN中却高达48%[4]。另外，类癌综合征常发生于空回肠NEN患者中，并且随着疾病的发展，可出现类癌心脏病。因此，药物治疗在空回肠NEN患者的治疗中具有较为重要的地位[5]。 对于空回肠NEN患者，任何时候都应首先考虑根治性手术切除原发灶及区域淋巴结，即使肿瘤为多发。腹腔镜手术虽然创伤较小，但可能存在切除不完全的风险，尤其当肿瘤为多发时，其作用并未得到高级别证据的支持。因此，对于肠系膜区肿瘤浸润范围较大以及多发性肿瘤而言，腹腔镜手术可能不是合适的手术方式。由于空回肠NEN多为分化良好的G1/G2级NET，因此，术前新辅助治疗及根治术后的辅助治疗未得到证据支持，指南也并未推荐[5]。 （四）阑尾NEN 阑尾NEN是阑尾最常见的肿瘤，占阑尾所有肿瘤的30%~80%，多在阑尾炎手术后偶然发现。阑尾NEN的预后较好，早期肿瘤患者术后5年生存率可达95%~100%[6]。 对于阑尾NEN的治疗，其焦点问题主要为手术切除范围。是单纯阑尾切除术还是需扩大至右半结肠的切除术，这主要取决于肿瘤大小、肿瘤侵犯深度以及病理分级。对于直径 3 mm或位于阑尾根部时，方推荐扩大切除右半结肠。对于直径为1~2 cm的肿瘤，少部分患者可能存在切缘阳性、淋巴结转移、淋巴血管侵犯、肠系膜浸润> 3 mm或肿瘤分级为G2级等高危因素，这种情况下，右半结肠切除术也是应该考虑的。而对于肿瘤直径> 2 cm或病理确诊为G3级NEC的患者，均应扩大至右半结肠切除术[6]。 （五）结直肠NEN 尽管ENETS指南将结肠NEN与直肠NEN放在同一部分进行讨论，但结肠NEN与直肠NEN的生物学行为差异较大。直肠NEN发病率较高，其直径往往较小，且以G1和G2级多见，而结肠是NEN较少见的发病部位，且以低分化NEC多见[7]。因此，结肠NEN与直肠NEN的治疗原则也有差异。 1．直肠NEN的治疗： 在直肠NEN的治疗中，肿瘤直径、浸润深度及病理分级同样是影响治疗决策的主要因素。超声内镜可协助明确肿瘤大小及浸润深度。 2 cm的患者，其发生远处转移的概率大大升高（60%~80%），因此，应行全身影像学检查排除远处转移，若没有发现远处转移，则可行外科手术切除肿瘤，可采用骶前切除术或全直肠系膜切除术（TME）。目前，较多的争议主要集中在直径为1~2 cm的直肠NEN上，对于这部分肿瘤，激进的手术治疗方式势必会影响患者术后的生活质量，但其是否能较相对保守的局部切除手术给患者带来更多生存获益？ 尽管尚存在争议，指南对于这部分患者的治疗也提出了推荐方案。对于这部分患者，首先行MRI或CT检查排除远处转移，对于肿瘤未浸润至固有肌层的患者，且病理分级为G1/G2级时，可选用经肛门局部手术；而对于肿瘤浸润达到或超过固有肌层的患者，应选用骶前切除术或TME术；对于少数病理提示为G3 NEC而无远处转移的患者，无论肿瘤直径多大，均按相应部位的腺癌手术方式处理，术后根据病理分期，必要时予顺铂联合依托泊苷方案（即EP方案）辅助化疗。对于明确发生远处转移的直肠NEN患者，手术仅仅适用于缓解局部症状，如梗阻、出血等[7]。 2．结肠NEN的治疗方法： 局限性结肠NEN手术方式的选择与结肠腺癌的手术方式类似。在极少数情况下，如果肿瘤直径 2 cm，浸润深度超过固有肌层者更常见。因此，外科手术切除肿瘤加淋巴结清扫是更为常用的治疗方式。此外，对于内镜下没有完整切除肿瘤或病理提示为G3级NEC时，也应追加外科根治性手术[7]。 二、伴远处转移的胃肠道NEN的治疗 尽管多数胃肠道NEN生长相对缓慢，但是，不少患者在确诊时已发生远处转移，，这一比例高达40%~50%；其中，以肝转移最为常见，其次为骨转移[8]。转移性NEN的治疗方式包括手术治疗、内科治疗、放射介入治疗及核素治疗，内科治疗又分为生物治疗、靶向治疗和化疗[8]。 （一）手术治疗 对于已有远处转移的NEN，是否采取手术治疗及采取何种手术方式，主要根据包括肿瘤病理分级、是否存在肝外转移、肿瘤的功能状态以及肿瘤原发灶及转移灶的可切除性等方面进行考虑。对于仅伴有肝转移的G1/G2及NET，不少研究表明，对原发灶及肝转移灶进行根治性切除能为患者带来生存获益。因此对于这部分患者，任何时候都应该考虑根治性切除的可能性。一般而言，应完整切除原发灶及切除90%以上的肝转移灶。但对于存在肝外转移或者G3级NEC肝转移的患者，指南并不推荐积极手术治疗。由于功能性NEN能分泌过多激素引起相应的症状或综合征，这类肿瘤原发灶或转移灶均能分泌激素，因此，减瘤手术十分重要，包括原发灶及肝转移灶减瘤手术、肝转移灶射频消融术或肝动脉栓塞术等。此外，对于仅有肝转移的G1/G2级患者，肝移植也是可供选择的方案[9]。 （二）内科治疗 1．生物治疗： 用于胃肠NEN的生物治疗药物包括SSA以及干扰素α-2b（IFN-alpha 2b）。SSA如奥曲肽、兰瑞肽等是当前用于控制功能性NEN激素过度分泌引起相关症状的一线治疗药物。SSA也被证实具有抗肿瘤增殖的作用，可作为中肠（十二指肠乳头至右半结肠）NEN的一线治疗药物，无论有无功能，但主要适用于分化良好的NET，推荐用于Ki-67指数在10%以下的患者。此外，SSA也可用于其他部位NEN，如直肠，主要适用于SSTR表达阳性的低级别NET[9]。而干扰素α-2b为功能性NEN的二线治疗药物，主要用于SSA难治性的类癌综合征等。 2．靶向治疗： 目前用于NEN靶向治疗的药物包括依维莫司和舒尼替尼，这两个靶向药物最初的适应证均为晚期G1级或G2级胰腺NET。近年，依维莫司对于晚期肠道NET的抗增殖作用也得到高级别证据的支持。因此，指南推荐依维莫司可以作为晚期肠道NET的二线治疗药物，适用于SSA类药物或核素治疗后进展的肠道NET病例[9]。 3．化疗： 对于非胰腺NEN而言，指南推荐化疗主要适用于NET G2级（Ki-67 >15%）、肿瘤具有较高侵袭性或SSTR表达阴性者。对于胃肠道NEN而言，目前可用的化疗方案有替莫唑胺单药或联合卡培他滨以及以铂类为基础的化疗方案（如顺铂联合依托泊苷即EP方案），前者主要适用于NET G2级或SSTR表达阴性的患者，而后者是G3级NEC患者的一线化疗方案[9]。 4．核素治疗： 肽受体放射性核素治疗（PRRT）是用于晚期NET治疗的有效手段，其利用放射性核素（目前常用的主要为90Y及177Lu）标记的生长抑素类似物，杀伤表达SSTR的肿瘤细胞，一般用于一线药物治疗失败的晚期NET患者。前瞻性研究初步结果表明，与大剂量长效奥曲肽相比，核素治疗可显著延长晚期中肠NET患者的无进展生存时间[10]。目前指南推荐核素治疗可用于晚期G1/G2级肠道NET患者，可作为SSA或依维莫司治疗失败的二线治疗方案[9]。 三、小结 近年来，越来越多的临床医生开始关注NEN，其治疗手段及疗效也在不断进步。总体来讲，手术仍是胃肠道NEN唯一的根治性治疗方法，任何时候都应该考虑手术的可能性，不过，由于NEN的异质性较高，且40%~50%的患者在确诊时已发生了远处转移，故临床上需综合应用生物治疗、靶向药物治疗、核素治疗乃至化疗等治疗手段。