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近年来，雾化吸入疗法在我国儿科临床应用迅速增加，很多医疗机构建立了专门的雾化治疗中心或雾化室，雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病应用非常广泛。但是，关于雾化治疗，儿科医生和医患心中都有不少认识误区。雾化吸入治疗真的那么有效吗？雾化吸入为何应用如此广泛？糖皮质激素雾化吸入治疗可用于哪些儿科疾病？糖皮质激素雾化吸入治疗全身不良反应如何？糖皮质激素雾化治疗应如何选择？首都医科大学附属北京儿童医院申昆玲教授结合2018年2月最新发表的《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2018年修订版）》（下文简称“共识”）对上述问题进行详细解答，并分享精彩观点，赶紧一睹为快吧！


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雾化治疗真的那么有效吗？


“有一次和成人内科的医生朋友聊天，朋友就说‘为什么雾化吸入治疗在儿科应用这么多？会不会有滥用的嫌疑？’我想，即便是医学同行，都对雾化吸入治疗的认识不够全面，甚至有疑惑，更不用说没有医学知识背景的老百姓了。”申昆玲教授如是说道。

那么，雾化吸入治疗在儿科应用有多广泛呢？一项全国范围内关于雾化治疗临床实践的问卷调研显示：基层医院雾化治疗开展率低，三级二级医院开展率在90%以上，而基层医院开展率仅为47.3%。其中知识缺乏是开展率低的重要原因，所有受访者中，75.4%的医生希望获得更多雾化相关知识培训。


图一：我国雾化吸入疗法临床规范应用仍不足（Zhu Z, et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014;27(5):386-91. ）

该流行病学数据表明，越是对雾化吸入治疗有深入认识的二三级医院，雾化吸入治疗的开展率越高，而越是对雾化吸入治疗知识欠缺的基层医院开展率越低。那为何会出现这种情况呢？共识指出，这主要是由于对雾化吸入治疗知识的欠缺，对雾化吸入治疗的了解不够全面，不能正确掌握雾化吸入治疗的适应症，不知道如何进行配伍，不了解药物剂量和疗程等等。

吸入型糖皮质激素（Inhaled Corticosteroids, ICS）是治疗气道急慢性炎症的常用药物。那么，糖皮质激素雾化吸入治疗在儿科具有什么样的地位呢？申昆玲教授连续用了四个“最”字凸显糖皮质激素雾化吸入治疗在儿科呼吸系统疾病的定位，即“最有效、最直接、作用最好、副作用最少的治疗方式”。事实上，已经有大量的研究表明雾化吸入糖皮质激素疗效可靠、安全性良好和操作简易。

吸入型糖皮质激素最早在哮喘应用获得成功，早在2003年我国《儿童支气管哮喘防治常规》和《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》把吸入疗法作为防治哮喘的首选方法；而2008年我国《儿童支气管哮喘与防治指南》强调ICS是哮喘急性发作和哮喘长期控制的一线药物。随着ICS在哮喘的应用成熟，ICS在其他呼吸系统疾病的尝试也不断获得成功。2011我国首次发布《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识》，主要阐述吸入糖皮质激素的疗法概述以及其在呼吸疾病儿童的应用，是我国关于糖皮质激素雾化吸入疗法的首个专家共识。2014年第一次更新上述共识，2018年再次修订及完善，标志着糖皮质激素雾化吸入疗法在我国儿科呼吸系统疾病应用逐渐走向成熟。

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糖皮质激素雾化吸入治疗可用于哪些儿科疾病？


2017版GINA指南指出，糖皮质激素是控制气道炎症最有效的药物，推荐吸入疗法为哮喘防治的主要途径，并强调ICS是哮喘长期控制的优选一线药物。而事实上，在咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、感染后咳嗽以及非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎等儿童慢性咳嗽疾病中，ICS亦是临床主要治疗手段之一。那么，糖皮质雾化吸入疗法可以应用的疾病包括哪些呢？我们一起来看一下共识是怎么说的。

表一：糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用（据共识整理）
糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用
喘息相关性呼吸道疾病
毛细支气管炎、哮喘性肺炎、哮喘性支气管炎、闭塞性细支气管炎等；
咳嗽相关性呼吸系统疾病
咳嗽变异性哮喘、感染后咳嗽、嗜酸性粒细胞性支气管炎、变应性咳嗽、百日咳/类百日咳样综合征、

其他
支气管哮喘、支气管肺发育不良、肺炎支原体肺炎、急性喉气管支气管炎、气管插管术及支气管镜前后


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糖皮质激素雾化吸入治疗应如何选择？

“激素”是一个既熟悉又陌生的词，熟悉是因为许多疾病治疗已离不开激素，陌生是因为许多人都对激素有较深的误解。在这里，“激素”特指糖皮质激素。由于口服糖皮质激素有较多的副作用（如满月脸、水牛背、向心性肥胖等），导致许多人都谈激素色变。那么，糖皮质激素雾化吸入治疗会有很多副作用吗？怎么样选择雾化吸入激素达到良好治疗效果而又减少副作用呢？

申昆玲教授向我们介绍，目前国内有三种用于儿童雾化吸入的ICS混悬液，包括布地奈德（如普米克令舒) 、二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松（仅适用于4~16岁儿童）。2018版共识指出“布地奈德是WHO儿童基药目录（适用于12岁以下儿童）中唯一推荐的抗哮喘ICS；是唯一被美国FDA定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素（包括鼻用和吸入制剂），也是目前批准的唯一可用于4岁以下儿童的雾化ICS。”
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吸入药雾微粒与疗效


共识指出，当雾粒＞5 μm绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体内；当雾粒＜0.5 μm虽能到达下呼吸道，但是90%的药物颗粒又可随呼气排除体外。其中，直径1~5 μm的药雾微粒最为适宜。布地奈德混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为2.0~3.0 μm的细小类圆形表面不规则颗粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能。而丙酸倍氯米松为长约10 μm的针状微粒，氟替卡松为10 μm左右类圆形颗粒，二者均会降低雾化效能。


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药代动力学、药效动力学与疗效


不同的ICS 具有不同的分子结构及药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特点。影响ICS的PK和PD因素主要包括受体亲和力、亲脂性和亲水性、生物利用度、半衰期、清除率、分布容积等ICS 本身的特性。


图二：常用ICS的理化、PK及PD特点比较（申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2018,36(2):95-107）

在疗效方面，布地奈德在保留较高亲脂性的同时，具有高亲水性，更易透过气道黏液层，发挥快速抗炎作用；在哮喘患者中，布地奈德有更强的抗炎作用和肺组织靶向性，布地奈德> 丙酸氟替卡松> 二丙酸倍氯米松；在安全性方面，布地奈德口服生物利用度低、清除率高、半衰期短、分布容积适中，其全身性不良反应小。


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ICS全身不良反应大吗？


ICS的副作用主要与首过代谢率和分布容积有关。研究表明，吸入药物有10%~15%沉积在肺部，对于被吞咽的吸入药物约50%~90%从胃肠道吸收，通过门脉循环到肝脏，经首过代谢变成失活的代谢产物。

从胃肠道吸收并躲避肝脏首过代谢后进入体循环的药物呈原形存在，可导致肺外副反应发生。故首过代谢率越高，不良反应越少。有研究表明，而二丙酸倍氯米松首过代谢率仅60%~70%，而布地奈德首过代谢率90%以上，全身不良反应风险低。


图三：布地奈德首过代谢率高，全身不良反应风险低

另外，药物脂溶性与药物不良反应也密切相关。亲脂性高也会相应的使得药物与全身组织的亲和力都增加，故其分布容积会相应增大、系统清除时间会相应延长，从而使药品在体内蓄积的风险增加，尤其在长期规律用药时这种风险更明显。吸入型糖皮质激素的脂溶性普遍较高，脂溶性的增高与受体亲和力的升高相关。从图二可以看出，布地奈德亲脂性最低，分布容积低，有利于系统清除，全身不良反应风险低。

总之，我国糖皮质激素雾化吸入疗法的临床应用仍存在亟需解决的问题，新版共识有利于规范和完善临床应用。雾化吸入布地奈德具有优秀药理学特性，快速强效抗炎，全身不良反应风险低；雾化吸入布地奈德用于支气管哮喘，喘息、咳嗽相关性呼吸系统疾病、MPP、Croup等疾病可快速有效控制症状，可减少早产儿BPD发生率，减少气管插管术及支气管镜检查并发症；需要长期雾化ICS 治疗的患儿均可考虑家庭雾化治疗，可大大提高给药的及时性、方便性和舒适度。


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