婴儿肝炎综合征感染病因学研究进展
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编辑：ddayh.cn
婴儿肝炎综合征感染病因学研究进展
婴儿肝炎综合征（infantile hepatitis syndrome，IHS）是指l岁以内婴儿，由不明原因引起的以肝脏损害和病理性肝脏体征为主要表现的临床症候群，可伴有黄疸或无黄疸。根据结合胆红索与总胆红素的比值和（或）血清胆汁酸水平将IHS分为肝炎型和胆汁淤积型。多数患儿经积极治疗后恢复较好，但少数遗留神经系统等后遗症。IHS致病因素多，主要包括感染、遗传代谢缺陷和先天性肝胆发育异常等。
一、病毒感染
1．疱疹病毒：
（1）巨细胞病毒（CMV）感染：
CMV是引起人类感染性疾病最常见的病毒之一。在美国约54％的成人在30岁左右发现有CMV感染。我国是CMV感染高发区，尽管有地区差异，平均感染率仍高达80％～90％。国内在80年代报道IHS病因中CMV感染居第2位，仅次于HBV感染。随着CMV检测技术的广泛开展，现发现其感染为IHS的首要病因，IHS中CMV感染率高达63.1％，远高于HBV感染率。母婴传播是婴儿CMV感染的重要途径。在发达国家，活产儿CMV先天性感染率为0.6～0.7％，而国内报道差异较大，在1.1～27.2％之间，先天性感染患儿中10～12％在新生儿期即可表现为高胆红素血症、肝脾肿大、脑畸形，脉络膜视网膜炎等。
先天性CMV感染可致肝胆系统受损，病变可累及肝细胞、肝内胆管上皮细胞，引起胆管炎症反应致胆汁淤滞或胆道闭锁。有研究结果显示35名患有肝胆疾病的新生儿中14名血清CMV IgG和IgM为阳性，9名患儿肝组织中及7名患儿肝门处检测出CMV-DNA。而对照组则无阳性发现，提示CMV感染与肝胆病变密切相关。非先天性感染包括围产期和生后感染，大多是隐性感染。少数出现症状。一般认为非先天性CMV感染具有和其他病毒感染相似的特点一自限性。除少散发生重症肝炎和肝衰竭外，均有缓慢自行缓解的倾向。
国内有研究结果显示CMV生后感染组婴儿的母乳喂养率为87.76％，未感染组为61.43％，两组相比较差异有统计学意义，提示非母乳喂养是产后CMV感染的重要保护因素，同时在研究中未发现产后CMV感染对婴儿朗健康和生长发育有明显不良影响。
（2）单纯疱疹病毒（HSV）感染：
HSV可分为HSV-l和HSV-2。在美国．每年约有1500例婴儿感染HSV，其病死率或中枢神经系统累及率超过50%。McGoogan等对15例年龄＜6个月的HSV肝炎患儿进行研究，发现由HSV-2引起者占67％。提示HSV-2是婴儿HSV感染的主要血清型。婴儿HSV感染可损害各个器官系统，表现为发热、气促、抽搐、出血性休克，肝炎等，新生儿感染病情更重。婴儿感染HSV可有各种不同的表现，轻者仅有轻度转氨酶增高，重者可发生暴发性肝衰竭甚至死亡，病情凶险、进展快。HSV-l和HSV-2都可导致婴儿暴发性肝衰竭、致死坏死性肝炎等。肝活组织检查发现HSV- DNA，检测到HSV特异性抗体均是协助诊断HSV感染的有力依据。PCR检测HSV-DNA为阳性、无皮损出现、凝血功能障碍、血小板减少及胆汁淤积均提示疾病预后不良。总胆红素和直接胆红素越高，预示患儿出现死亡或需肝移植的可能性越大。
（3）EB病毒（EBV）感染：
人是EBV惟一的自然宿主。口-口传播是重要的传播途径。还可通过输血传播。EBV感染可导致多种疾病的发生，最常见的为呼吸道感染、传染性单核细胞增多症等，婴儿期感染还可导致IHS。EBV感染可致患者轻至中度转氨酶升高。但很少超过1000 IU/L，其中45％的患者有轻度胆红素升高，5％出现黄疸。儿童EBV多呈隐性感染，且有研究结果显示7岁以下传染性单核细胞增多症所致的肝炎患儿中，婴儿血清ALT和AST明显低于较大年龄者，且年龄越大，ALT和AST值越高，提示婴儿EBV感染导致的传染性单核细胞增多症患儿发生肝炎的机会较少。EBV肝损伤轻者仅为急性自限性肝炎，重者，尤其是免疫功能障碍者，可导致急性暴发性肝衰竭。而免疫功能正常的婴儿仍应警惕发生重症肝炎的可能，Tutar等报道l例免疫功能正常的10个月龄儿，感染EBV后出现重症肝炎。
（4）人类疱疹病毒6型（HHV6）感染：
HHV6是嗜淋巴细胞病毒。可分为HHV6A和HHV6B。其感染在儿童中极普遍，几乎所有的幼儿在3岁前都感染过HHV6。HHV6可分泌到唾液中，密切接触传播是婴幼儿的主要传播方式。有文献报道HHV6先天性感染率为1％，且有学者发现HHV基因可整合到受感染个体染色体中，并认为HHV6染色体整合是其先天性感染的主要方式，这是其有别于其他疱疹病毒的独特之处。
HHV6感染与多种疾病相关，在免疫功能正常个体中，HHV6感染通常是良性、自限性的，可引起幼儿急疹等。近年来，大量临床和实验研究都表明HHV6与肝炎有密切关系。Chevret等在5例暴发性肝衰竭婴儿中发现3例患儿肝组织HHV6 -DNA阳性，病毒拷贝数均较高，同样支持其与暴发性肝衰竭相关。
2．肝炎病毒：
（1）HBV感染：母婴传播是婴儿感染的重要途径，HBV垂直传播在新生儿阶段通常无症状，除非是急性肝衰竭或重症肝炎，新生儿感染一般不出现黄疸、肝脾肿大等。近年来。临床上乙型肝炎病毒高效免疫球蛋白（HBIG）联合乙型肝炎疫苗有效阻断了高危人群母婴传播，减少了婴儿HBV感染。Chen等对台湾婴儿暴发性肝衰竭病因进行研究，发现HBV感染与暴发性肝衰竭有关，其中97％的肝衰竭婴儿母亲HBsAg为阳性，而约81％的肝衰竭婴儿都接种了疫苗，提示了疫苗和HBIG的联合使用并未完全阻止HBV给人们带来的危害，考虑可能与自身免疫力低下、HBV基因变异等有关。
（2）HCV感染：HCV被认为是全球慢性肝病的重要病原，目前仍没有疫苗和接触后的预防措施。现今垂直传播被认为是HCV母婴传播最主要的方式。影响垂直传播的因素有孕期母体内HCV数量、分娩前母亲血清中ALT水平、多胎妊娠、产程延长及合并艾滋病病毒（HIV）等其他病毒感染等。当母亲仅感染HCV时，垂直传播率约3％～5％，而同时感染HIV时，HCV垂直传播率可达19％，较其单纯感染时明显升高。
3．HIV感染：HIV与IHS的关系越来越受到重视，HIV可通过胎盘、产道、母乳或输血传播，目前母婴传播仍是婴儿HIV感染的重要途径。新生儿感染率因经济因素等影响有所不同，在撒哈拉沙漠以南非洲可高达1／10，而在一些发达国家可低于1／150000。HIV感染婴儿在出生后几个月内可出现生长缓慢、肝脾淋巴结肿大、反复细菌或真菌感染等。淋巴结病变，肝脾肿大是围产期感染婴儿最常见的体征，新生儿体质量≤2400 g、早期CD4+细胞数减少、早期出现阳性体征预示病情快速进展，且症状出现越早生存率越低。婴儿感染HIV后可出现胆汁淤积性肝炎，且肝炎可能是其感染后的首发表现，在肝炎发生后不久。最终可因肺囊虫病、扩张型心肌病，肝衰竭或继发CMV感染等而死亡。
4．人类微小病毒B19（human parvovirus B19，B19）感染：B19是微小病毒科微小病毒属中惟一能引起人类疾病的成员，于1975年首次被Cossart发现。主要通过飞沫传播，也可通过血液及其制品传播，还可通过胎盘传播，人群感染率达60%以上。P抗原即红细胞糖苷脂是B19的受体，不仅存在于红细胞中，还存在于肝细胞中，B19可通过结合红细胞糖苷脂和其他糖鞘脂进入肝细胞进而使其受损。B19引起成人急性肝炎的报道较多，而婴儿B19肝炎的报道很罕见。2009、2011年各有报道l例9个月龄和10个月龄的B19感染引起的急性肝炎患儿,提示B19与婴儿肝炎，尤其是急性肝炎有着密切关系。
5．肠道病毒感染：肠道病毒尤其是柯萨奇病毒和埃可病毒感染被报道与婴儿肝炎密切相关。与幼儿和成人不同的是，婴儿肠道病毒感染可致多系统疾病。婴儿肝损害可在肠道病毒感染时独立存在，也可与心肌炎、无菌性脑膜炎等共同存在，表现出黄疸、肝脏肿大、肝功能损害。严重时可出现凝血功能障碍、血小板减少、缔出血等。台湾一项临床研究结果显示，在146位肠道病毒感染婴儿中。30％有严重感染或肝脏坏死合并凝血功能障碍，其中肝脏坏死和凝血功能障碍患儿病死率高达24～3l%。
二、梅毒螺旋体感染
梅毒螺旋体感染在我国发病率较高，在2010年居全国法定报告传染病发病例数顺位第3位。目前仍无可预防其感染的疫苗。梅毒通过母婴传播的机会大，孕妇中患有未经治疗的早期梅毒，其胎儿发生先天性梅毒的概率为75％。婴儿感染梅毒后可发生胆汁淤积性肝炎。而出生时大多先天性梅毒患儿无临床症状，确诊主要依赖于实验室检查。与经过彻底治疗的梅毒孕妇相比，母亲未治疗或治疗不彻底时婴儿先天性梅毒发病率更高，且肝功能损害更重。Listernick报道l例日龄2 d的先天性梅毒引起的肝衰竭病例。梅毒所致肝脏病变为间质性肝炎，由于间质细胞增殖和纤维性变的发展，患儿可在短期内发展成为肝硬化甚至肝昏迷而死亡。
三、弓形虫感染
孕妇感染弓形虫可传播至胎儿，孕期可导致死胎、死产等，婴儿出生后可发生黄疸、肝脾肿大、先天性畸形甚至死亡等刚。婴儿弓形虫感染主要来自母亲，先天性弓形虫病的诊断依靠血清中弓形虫IgG和／或IgA较IgM更有意义。在12个月龄末婴儿血清中仍有弓形虫IgG被认为是诊断先天性弓形虫病的金标准。弓形虫感染可抑制葡萄糖醛酸转移酶的活性，影响胆红素代谢，使黄疸消退延迟。因此弓形虫感染息儿可有明显的黄疽，尽管积极退黄仍进行性加重。弓形虫婴儿肝炎大多以其他脏器功能障碍为首发症状，就诊时病情多危重，就诊后才发现有肝炎，提示弓形虫婴儿肝炎常起病缓慢、隐匿。
四、细菌感染
人群中细菌感染很普遍，免疫功能不成熟的婴儿更易受到侵害。婴儿败血症是常见的IHS的原因。细菌感染后可导致全身炎症反应综合征，出现多器官功能损害，严重时甚至死亡。肝脏是常见的受累器官，一旦受累则肝细胞被破坏，进而出现肝功能损害、黄疸、肝脾肿大等。Tufano等发现在胆汁淤积性肝病的25例新生儿中，21例发生了脓毒症，血培养革兰阳性菌阳性率为50％，革兰阴性菌阳性率为25％。有学者认为细菌毒素是引起IHS的重要原因。葡萄球菌、肺炎链球葭、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、粪链球菌、阴沟肠杆菌等均有报道可引起婴儿肝炎。其中金黄色葡萄球菌、大肠杆菌引起的败血症导致的IHS较常见。在葡萄球菌中除金黄色葡萄球菌最常见外，腐生葡萄球菌，表皮葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌，华纳葡萄球菌等均有报道可引起IHS。但应注意。全身细菌感染可引起IHS，由其他原因引起的IHS也可合并全身细菌感染，因此IHS患儿血培养阳性并不能说明血培养提示的细菌就是引起IHS的直接原因，还应寻找有无其他因素。
多数患儿经积极治疗后恢复较好，但少数遗留神经系统等后遗症。