痛风？糖尿病？代谢综合征？——你可能没注意过这个甜蜜的杀手
编辑：ddayh.cn
? 果糖广泛存在于甘蔗、甜菜、蜂蜜和大多数水果中，果糖比蔗糖甜，是所有单糖中最甜的一种，以美国为代表的发达国家近35年肥胖、代谢综合征等代谢性疾病发病率大幅度增加与果糖摄入过量时间呈平行关系。研究表明，果糖诱发血尿酸、血压、血糖、血脂水平升高等作用，也有少数临床研究提示果糖与肾脏病有相关性。
痛风是由于持续性高尿酸血症形成尿酸盐晶体并沉积于体内，引起急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病。
痛风是基因与环境因素共同作用的疾病，目前已经明确与痛风发病相关的危险因素包括尿酸盐转运体的基因多态性、年龄、肥胖、胰岛素抵抗、药物、高嘌呤饮食（饮酒、海鲜、动物内脏、浓肉汤等）等。痛风患病率在全球及我国逐渐升高，已成为常见病。综合我国多个流行病学资料的Meta分析结果显示，我国痛风的患病率为1.1%，高尿酸血症患病率则高达13.3%，是20世纪80年代初的10倍。在短短的数十年间痛风和高尿酸血症的患病率显著升高，提示环境因素在痛风发病中的作用。新近研究发现果糖的摄入增多是痛风和高尿酸血症患病率升高的重要原因。
过去——果糖有利于人类祖先的生存
尿酸是嘌呤代谢的产物。尿酸酶是重要的过氧化物酶，以非可溶性的晶体形式存在于肝细胞中，可将尿酸进一步代谢为水溶性高的尿囊素、尿素及氨随尿液排出体外。具有尿酸酶的哺乳动物的血尿酸水平为30~120 μmol/L，血尿酸水平过高对这些动物可能是致命的，如尿酸酶基因敲除的小鼠在4周内可因严重的尿酸盐性肾病而死亡。人类缺乏尿酸酶，尿酸即为嘌呤代谢的终产物，健康人的血尿酸水平通常波动于240~360 μmol/L。人类在进化过程中丢失尿酸酶有何优势尚无定论。近期的研究发现尿酸酶失活后，果糖升高血尿酸有利于人类祖先的生存。
Kratzer等通过重组古尿酸酶转染肝细胞的方法发现了人类的祖先在进化过程中丢失尿酸酶的机制。在人类数百万年的进化过程中，随着尿酸酶关键氨基酸的逐渐替换，古灵长类的尿酸酶活性逐渐下降，直至在类人猿的祖先时失去活性而成为假基因。究其原因，可能与当时人类祖先的生存环境压力有关。中新世纪中期人类祖先的主要食物是果实。果实富含果糖，其在肝脏代谢为甘油醛-3-磷酸及乙酰辅酶A，后者是合成TG的原料，在肝脏中合成为TG，将能量以脂肪形式储存，其转化为脂肪存储能量的能力高于葡萄糖。果糖的代谢还可以升高血尿酸水平，高的血尿酸水平可促进古灵长类从植物果实中摄取的果糖在肝脏中转化成脂肪并储存下来。在地质窗口期全球气候逐渐变冷，古灵长类可以获得的果实性食物逐渐减少。尿酸酶的失活使其体内血尿酸水平能维持在240~360 μmol/L，从而促进脂肪的积累，帮助古灵长类度过地球寒冷的食物匮乏期。也就是说，在食物匮乏、能量摄入不足的远古时代，尿酸酶活性丢失帮助以果实为食的人类祖先生存下来；而现在绝大多数情况下，人类的能量摄入已足以满足生理需要，甚至常常出现能量摄入过剩的情况，因此人类进化过程中这一为了应对能量不足的机制从优势变成了劣势。
果糖升高血尿酸的机制
果糖属于单糖，是葡萄糖的同分异构体，在自然界存在于果实之中，也是蜂蜜的主要成分。果糖经肠道吸收进入肝脏，被果糖激酶代谢为果糖-1-磷酸，后续被代谢为甘油醛-3-磷酸及乙酰辅酶A。与这一过程相伴随的是三磷酸腺苷丢失磷酸盐转化成单磷酸腺苷。果糖的代谢过程无负反馈调节机制，果糖激酶催化的果糖磷酸化将不间断地进行，结果是耗尽细胞内磷酸盐和三磷酸腺苷，转化成单磷酸腺苷，然后代谢为尿酸，从而增加了尿酸的产生。另外，果糖还可以减少尿酸排泄。在健康志愿者中发现果糖可降低尿酸清除率达9.8%，其具体机制包括果糖可引起胰岛素抵抗，增加循环胰岛素水平，减少尿酸的排泄；果糖可能影响肾小管负责葡萄糖尿酸转运的SLC2A9基因等。
如今——果糖的摄入增加导致痛风的发病率明显增加
糖既是营养剂，又是调味品，在日常饮食中占重要地位。工业革命以来，蔗糖在食品中的应用日趋广泛。一分子的蔗糖可以在肠道被水解为一分子的葡萄糖和果糖。目前饮食行业蔗糖的使用有被高果糖浆替代的趋势。1971年日本科学家发明了高果糖浆（又称葡果糖浆），以酶法糖化淀粉所得的糖化液经葡萄糖异构酶的异构作用，将其中一部分葡萄糖异构成果糖，得到由葡萄糖和果糖组成的混合糖糖浆。果葡糖浆的甜度接近于同浓度的蔗糖，风味有点类似天然果汁，以高果糖浆作糖源可保持果肉色泽鲜艳和果品固有的香味，不掩盖果汁或果肉型饮料的风味；在口感上，越冷越甜，适用于冰镇饮料；同时还有吸湿保潮性能好、发酵性能强、热加工易着色并产生特殊风味、成本低等特点。因此高果糖浆目前广泛应用于汽水、果汁饮料、甜品、奶制品、冰淇淋等制作。我国每年糖产量超过1 000万吨，高果糖浆消耗量超过300万吨。
17世纪至20世纪，随着糖消耗量增加，英国的痛风发病率明显增加。近40年的高果糖饮料的摄入量与痛风发病率增加平行。一项大规模前瞻性队列研究共纳入46 393例无痛风病史的男性，随访12年，755例诊断为痛风，发现摄入含糖饮料每周5~6份（1份约355 ml）、每日1份、每日≥2份的男性痛风发病的RR值分别为摄入少于每月1份的1.29、1.45及1.85倍，含果糖丰富的水果（例如苹果、橙子）与痛风发病率的增加呈正相关。另一项前瞻性队列研究共纳入78 906例无痛风病史的女性，随访22年，778例诊断为痛风，发现每日饮用含糖苏打1份、≥2份的女性痛风发病的RR值分别为摄入少于每月1份的1.29、1.45及1.85倍，含果糖丰富的水果（例如苹果、橙子）与痛风发病率的增加呈正相关。另一项前瞻性队列研究共纳入78 906例无痛风病史的女性，随访22年，778例诊断为痛风，发现每日饮用含糖苏打1份、≥2份的女性痛风发病的RR值分别是<1份/月者的1.74及2.39倍，饮用橙汁的相应风险分别为1.41及2.42。上述2项研究结果均未发现不含糖饮料的摄入与血尿酸水平及痛风的患病率有相关关系。
果糖除了升高尿酸，还可升高血TG水平，摄入每日推荐热量10%的高果糖浆可升高TG（0.25±0.09）mmol/L，而摄入每日推荐热量25%的高果糖浆可升高TG（0.42±0.06）mmol/L。果糖的代谢不直接引起血糖升高，因此既往认为果糖在预防及控制糖尿病上优于蔗糖，被称为"健康糖"。但果糖代谢过程不受三磷酸腺苷的负反馈调控，也不受胰岛素、瘦素的调节，因此进食者不会有饱腹感产生。此外，果糖与葡萄糖相比，可增加大脑的食欲。目前的研究证据显示果糖已成为代谢综合征、糖尿病、高血压、脂肪肝这些痛风常见的伴发病或合并症的重要危险因素。
控制果糖摄入的措施
我国居民膳食结构的调查研究显示我国居民糖摄入有增加的趋势，目前添加糖供能比9.04%，已接近WHO 10%的推荐值上限。日常饮食中果糖的摄入主要来源于含糖饮料、甜食和水果。目前市面上绝大部分饮料和甜品的含糖量极高，如330 ml可乐含糖35 g，600 ml冰红茶含糖58.2 g，500 ml冰糖雪梨含糖63 g，几块甜饼干含糖约10 g，100 g雪糕含糖20 g。果糖成分较高的水果包括苹果、无花果、橙子、柚子、荔枝、柿子、桂圆、香蕉、杨梅、石榴等。
基于果糖及其他添加糖对人类健康的巨大危害，在2016年10月11日世界肥胖日，WHO发表宣言向糖宣战，强烈建议成人及儿童每日摄取的游离糖不应超过当天摄取全部热量的10%；为更有益于健康，建议将游离糖的摄入量进一步降至摄入总能量的5%以下。WHO将游离糖定义为生产商、厨师或消费者在食品或饮料中添加的糖以及天然存在于蜂蜜、糖浆、果汁和浓缩果汁中的糖。2016年中国膳食指南也建议控制添加糖的摄入量，每天摄入不超过50 g，最好控制在约25 g以下。
我们的调查显示目前医生和痛风患者对果糖的危害认识不足。应加强针对医生的继续教育；同时向痛风患者强调不喝或少喝含糖饮料，不吃或少吃包装食品如糕点、甜点、冷饮等，在烹饪时应注意尽量少加糖，减少富含果糖的水果的摄入；同时向社会大力宣传过量摄入糖制品对健康的危害。
综上所述，随着人类社会的发展，如今果糖已成为痛风重要的危险因素，而目前医生及痛风患者对此尚认识不足，在日常饮食中易摄入过多的果糖，应向医生及痛风患者普及其危害及减少果糖摄入的措施，以更好地防治痛风。
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