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免疫营养制剂临床应用争议与共识

王新颖

中国实用外科杂志,2018,38(3):261-266

【摘要】随着临床营养学的不断发展，免疫营养因可以提升病人营养状态和改善免疫功能而受到越来越多的临床关注。含谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸、膳食纤维等中一种或多种的免疫营养制剂可通过刺激免疫细胞，增强免疫应答功能，维持正常、适度的免疫反应，调理机体代谢，减轻有害或过度炎性反应，保护肠屏障功能完整性，减少细菌易位等作用，从而改善病人预后。免疫营养制剂的临床应用逐渐广泛，在部分病人中的临床应用价值也已得到认可，但仍存在较多争议和问题，如各种免疫营养素组合和剂量的个体化选择、免疫营养治疗的最佳时机、生态免疫营养中微生态制剂的选择等。

作者单位：中国人民解放军南京总医院普通外科，江苏南京210002

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经历了半个多世纪的发展，临床营养已从早期多注重于对能量和基本营养物质的补充发展到现今探索个体化营养方案以改善免疫功能及促进细胞、组织、器官功能恢复，这使得免疫营养越来越受到临床医师的关注。在标准营养制剂中补充特殊营养底物，如谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFA）、核苷酸及膳食纤维等，通过其自身药理作用，发挥刺激免疫细胞，增强免疫应答功能，维持正常、适度的免疫反应，调理机体代谢，减轻有害或过度炎性反应，保护肠屏障功能完整性，减少细菌易位的作用，即免疫营养（immunonutrition）或药理营养（pharmaconutrition）。目前，大多数文献报道对免疫营养制剂持肯定态度，但是也有研究认为免疫营养制剂对病人的预后无明显影响，甚至有些研究认为免疫营养制剂可增加病死率。因此，目前对免疫营养制剂临床应用仍存在争议。

1 免疫营养制剂的种类及作用

1.1 谷氨酰胺 谷氨酰胺是生理情况下循环中含量最多的游离氨基酸（500~900 μmol/L），是肠道黏膜细胞以及肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）内淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞的重要燃料，为其活动提供能量。在GALT免疫细胞增殖期间，谷氨酰胺也是嘌呤和嘧啶合成DNA和信使RNA所必需的原料。同时，谷氨酰胺在维持肠道相关淋巴组织的功能，免疫功能的调节以及维持肠黏膜完整性方面有着重要作用。谷氨酰胺还能促进热休克蛋白（heat shock protein，HSP）反应，并调节与细胞凋亡和信号转导有关的基因调控。笔者的前期研究发现，谷氨酰胺作为抗氧化剂谷胱甘肽的前体，通过增加谷胱甘肽合成，抑制核转录因子κB（NF-κB）途径活性，降低白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，减轻炎性反应。另外，笔者还发现谷氨酰胺可通过改善潘氏细胞和杯状细胞的状态，纠正全肠外营养诱导的Th2细胞因子水平的异常，提高抗细菌侵袭能力，从而提高肠道非特异性免疫力。总之，谷氨酰胺在保护肠黏膜屏障功能、防止肠源性感染、酸碱平衡调节和机体抗氧化应激等方面均具有重要意义。

1.2 精氨酸 精氨酸是尿素循环的组成部分，是一种条件必需氨基酸，是多胺、肌酸、一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）等生物合成的前体物质，在机体免疫调节过程中有着重要作用。精氨酸是诱导型一氧化氮合酶（inducible NO synthase，iNOS）的作用底物，iNOS促进精氨酸产生NO。作为细胞内、外的活性抗菌化合物，NO可直接杀菌，也可被白细胞和巨噬细胞用来破坏微生物病原体。在免疫应答过程中，IL-1，IL-2，TNF-α，γ-干扰素（IFN-γ）等促炎细胞因子可通过Th1辅助的巨噬细胞提高iNOS表达量及NO浓度，从而发挥免疫调节功能。精氨酸水平升高会增加胶原蛋白合成和生长激素的产生，提示精氨酸可能刺激切口修复。动物和细胞培养模型还表明高精氨酸浓度通过影响胰岛β细胞胰岛素释放以及外周组织响应胰岛素的葡萄糖摄取来改善葡萄糖清除率和胰岛素敏感性。精氨酸也可调节淋巴细胞特别是T细胞的功能，升高的精氨酸水平通过增加表面T细胞受体（TCR）和细胞因子的表达来刺激淋巴细胞增殖。另外，研究显示外源性补充精氨酸可减少肿瘤的蛋白质合成并抑制肿瘤的生长。

1.3 ω-3多不饱和脂肪酸 ω-3脂肪酸是一类从冷水鱼类，亚麻籽和芥花籽油中分离出来的多不饱和脂肪酸，主要种类包括：是α-亚麻酸（ALA），二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，是一类必需脂肪酸。笔者前期研究发现，鱼油能改善腹腔感染状态下肠道潘氏细胞功能损伤。除了能为病人提供部分能量以外，还能通过改变细胞膜的成分和调节细胞信号转导通路等方式来发挥免疫调节作用。其抗炎的主要机制是：（1）从细胞膜上置换出花生四烯酸。（2）与环氧合酶和脂氧合酶竞争，抑制花生四烯酸代谢，减少促炎性类花生酸类物质（前列腺素E2、前列腺素A2、白三烯B4等）的产生。（3）通过3和5系列类花生酸类物质（前列腺素E3和白三烯B5）拮抗2和4系列类花生酸类物质（前列腺素E2、前列腺素A2、白三烯B4等）的作用。（4）减少外周血单核细胞IL-1和TNF等促炎细胞因子的释放，降低巨噬细胞iNOS的表达水平。

1.4 膳食纤维 膳食纤维是植物性食物中不能被人类胃肠道消化酶消化，但能被大肠内的某些微生物部分酵解或利用的非淀粉多糖类和木质素的合称，被称为“第七大营养素”。笔者前期通过动物实验发现，苹果果胶可通过调节肠道菌群，减轻代谢性内毒素血症和炎症，从而抑制饮食诱导肥胖大鼠体重增加和脂肪堆积。膳食纤维功能作用主要有：改善末梢神经对胰岛素的敏感性，调节血糖水平；吸收及保存水分，防治腹泻，促进肠道蠕动，预防便秘；改善食物消化过程，控制糖类的吸收，降低血糖；保护肠黏膜屏障，调节肠内菌群结构，减少肠道细菌易位；增强巨噬细胞的吞噬功能，提高免疫功能。

1.5 其他 核苷酸是生物体内DNA和RNA 的基本组成单位，广泛参与机体蛋白质的合成分解代谢、磷脂的合成等过程，在酶的活性调节及免疫调节方面发挥着重要作用。由于有效的适应性免疫应答需要细胞的快速增殖，所以核苷酸缺乏可能造成免疫功能降低。

微生态制剂包括益生菌、益生元、合生元三大类。主要的益生菌是乳酸菌和双歧杆菌。益生元是一种不被人肠道酶消化的纤维成分，能选择性刺激肠道某一种或几种细菌的生长和（或）活性，从而使得少数有益于机体健康的细菌成为优势菌。合生元是益生菌和益生元的复合制剂。微生态类免疫营养制剂是指在免疫营养制剂的基础上添加微生态制剂，从而达到在免疫营养支持的基础上，添加微生态制剂改善肠道菌群，减少致病菌的生长，提高营养支持效果的目的。

2 免疫营养制剂的临床应用及选择

2.1 谷氨酰胺类的应用 在危重症或胃肠道疾病时，自身合成的谷氨酰胺水平不足以满足机体需求，因此谷氨酰胺也被称为“条件必需氨基酸”。笔者的前期研究发现，外科危重症病人存在谷氨酰胺缺乏，且血谷氨酰胺水平的下降对机体免疫功能、器官功能及预后有一定影响。目前，谷氨酰胺在严重创伤、重症烧伤、大手术围手术期的临床应用已得到广泛认可。多数研究认为，严重创伤、重症烧伤、大手术围手术期接受谷氨酰胺治疗可降低感染并发症发生率、减轻器官损伤、缩短住院时间，对病人病死率无明显影响。但对于危重症病人而言，不少研究对谷氨酰胺的应用提出了质疑，认为重症病人接受谷氨酰胺治疗对感染并发症发生率及住院时间没有影响，甚至有可能会增加病人病死率。Ziegler等通过多中心、双盲、随机、临床对照试验发现，对于胃肠道、心脏大血管手术后需要肠外营养和外科重症监护的病人，在其肠外营养制剂中添加谷氨酰胺是安全的，但是添加谷氨酰胺对感染发生率、病死率等临床结局并无明显改善。Heyland等的研究甚至发现，对于伴有器官功能衰竭的重症病人，在进入ICU后24 h内早期应用谷氨酰胺不但不能改善病人临床结局，相反还会增加病人的病死率。虽然Heyland等的研究本身存在一定的问题，例如：大量病人的能量摄入严重不足，谷氨酰胺的剂量远远高于临床认可的安全剂量，但即使不考虑这些问题，部分重症病人由于存在肝肾功能严重障碍或衰竭，代谢谷氨酰胺的能力下降，加之内环境极度紊乱，给予谷氨酰胺本身存在较大风险，甚至可增加病人病死率，故对于存在肝肾功能严重受损或衰竭的重症病人应慎重使用。基于目前的临床研究证据，欧洲肠外与肠内营养学会（ESPEN）在手术病人临床营养指南中指出：肠内喂养不足而需要进行肠外营养支持的手术病人，可以考虑通过肠外营养补充谷氨酰胺；美国肠外与肠内营养学会（ASPEN）在成人重症营养支持指南中指出：对于内科重症病人不建议常规应用含有谷氨酰胺等免疫调节制剂的肠内营养，但是对于外伤性脑损伤和处于围手术期的外科重症病人可以考虑使用。

2.2 精氨酸类的应用 精氨酸作为广泛参与细胞代谢的一种条件必需氨基酸，在机体免疫调节过程中起着重要作用。但是关于精氨酸临床应用的研究报道并不多，单独研究精氨酸的报道更是少有。目前，精氨酸临床应用相关的文献报道的多是精氨酸联合谷氨酰胺、ω-3、核苷酸等复合免疫营养制剂的相关研究。Vidalcasariego等完成的纳入6项随机对照试验、397例头颈部肿瘤癌手术病人的Meta分析发现，围手术期或术后经肠内补充精氨酸可明显减少瘘的发生、缩短住院时间，但是切口感染或其他部位感染的发生率无明显差别。Cereda等通过多中心、前瞻性、双盲、随机对照试验发现，应用添加有精氨酸、锌、抗氧化剂等的高能量、高蛋白营养制剂与普通高能量、高蛋白营养制剂（两组间等热等氮）治疗合并有压疮的营养不良病人，前者可明显促进压疮愈合。另一方面，Briassoulis等的单中心、前瞻性、单盲、随机对照试验发现，含有精氨酸、谷氨酰胺、ω-3PUFA成分的肠内营养制剂治疗小儿危重病人（包括呼吸衰竭、感染性休克、创伤性脑损伤等）对病人的临床结局并无明显影响。Bertolini等的多中心、随机对照试验发现，与标准肠外营养相比较，含有精氨酸、谷氨酰胺、ω-3PUFA等成分的肠内营养制剂可改善重症病人免疫功能、促进切口愈合，但是却会增加脓毒症病人的病死率。基于缺乏充足一致的临床研究证据，欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）在手术病人临床营养指南中指出，目前没有关于单独肠内或肠外营养补充精氨酸明确的推荐意见，亦无充分的证据建议单独使用精氨酸；美国胃肠病学院（ACG）住院成人营养治疗指南及ASPEN成人重症营养支持指南中指出，含有精氨酸和ω-3PUFA的免疫调节营养制剂不应常规应用于内科重症病人，但可以应用于经历大手术的外科重症病人。

2.3 ω-3PUFA类的应用 由于ω-3PUFA在免疫调节、代谢等方面的重要作用，使其在临床上被广泛应用，尤其是在围手术期、急性胰腺炎及肿瘤病人的肠外营养支持治疗中起着重要作用。Chen等在2010年报告的一项纳入13项随机对照试验、892例腹部大手术病人的Meta分析研究显示，与对照组相比，使用添加ω-3PUFA的肠外营养制剂可明显降低病人术后感染发生率、改善肝功能、缩短住院时间，但是对术后病死率无明显影响。Paix?o等通过随机对照试验发现，乳腺癌病人补充EPA和DHA可改善病人免疫系统功能、减轻急性炎性反应。笔者团队通过随机对照试验发现，对于急性重症胰腺炎病人，应用含有ω-3PUFA的肠外营养制剂，可提高EPA含量、减少促炎细胞因子、升高IL-10水平及HLA-DR的表达量，从而减轻过度炎性反应，改善预后。然而，Jacobs等通过多中心、前瞻性、随机对照试验却发现，含有ω-3PUFA、γ-亚麻酸、抗氧化剂等成分的肠内营养制剂对急性肺损伤重症患儿的临床结局并无明显改善。Tian等的Meta分析亦发现，添加含有ω-3PUFA的肠外营养制剂对外科手术病人的临床结局并无明显影响。基于此，ESPEN在手术病人临床营养指南中指出，含有ω-3PUFA的肠外营养制剂，仅考虑用于肠内喂养不足而需要进行肠外营养的手术病人。在肿瘤病人营养指南中指出，对于接受化疗和有体重减轻或营养不良风险的晚期癌症病人，建议补充ω-3PUFA或鱼油，以稳定或改善食欲、摄食量、瘦体重和体重。ASPEN在成人重症营养支持指南中认为，对于急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）病人，目前数据不支持推荐常规使用含有ω-3PUFA的肠内营养制剂；但是对于严重创伤的病人可以考虑应用含有ω-3PUFA和精氨酸的免疫营养制剂。

2.4 膳食纤维类的应用 含有膳食纤维的营养制剂种类众多，由于其在调节血糖、防治腹泻与便秘、保护肠黏膜屏障等方面的重要作用，使其在临床上被广泛应用，且得到较为广泛的认可。Rushdi等通过前瞻性、双盲、随机对照试验发现，含有膳食纤维的肠内营养可减轻重症病人腹泻，同时还有降低血糖和胆固醇水平的趋势。Vandewoude等的一项探讨膳食纤维补充对老年住院病人胃肠功能的影响的研究发现，补充膳食纤维可改善老年住院病人的肠道功能，改善大便性状，减少大便次数。Brotherton等的研究亦发现，膳食纤维可改善克罗恩病人的生活质量及胃肠道功能。对于重症病人，Spapen等通过前瞻性、双盲、随机对照试验发现，含有膳食纤维肠内营养可以减轻腹泻的发生，但是对机械通气时间、ICU住院时间、多器官功能衰竭发生率等方面无明显影响。对于膳食纤维的临床应用，ESPEN在内科多发病病人营养支持指南中推荐，对于需要肠内营养的共患疾病老年住院病人，富含可溶性和不溶性纤维的混合制剂可用于改善肠道功能。由于缺乏有力证据和存在一些质疑性研究，ASPEN在成人重症病人营养指南中指出，对于重症病人不建议常规预防性使用混合型膳食纤维类营养制剂以促进肠道蠕动或防止腹泻。但是对于持续腹泻的重症病人，建议应用含膳食纤维的营养制剂。同时还指出，对于血流动力学稳定的重症病人，建议在标准肠内营养制剂中常规添加可溶性可酵解膳食纤维。

2.5 其他 虽然核苷酸在生命活动的各方面都起着重要作用，但是目前关于补充核苷酸的相关临床研究较少，且涉及到核苷酸的研究多为研究含有谷氨酰胺、精氨酸、ω-3PUFA等在内的混合制剂的作用。基于目前的临床研究证据，ESPEN在手术病人临床营养指南中指出，营养不良的癌症手术病人应在围手术期或至少在术后给予富含免疫营养素（精氨酸，ω-3PUFA，核糖核苷酸）的特定营养制剂。ASPEN在成人重症营养支持指南中建议富含免疫营养素的营养制剂不应常规应用于严重脓毒症病人。

随着生态免疫营养概念的提出以及研究的深入，使得微生态制剂及生态免疫营养在临床上的应用越来越受到关注。生态免疫营养既能有效利用益生菌的生物拮抗作用，抑制致病菌过度生长，又能通过其中的免疫营养素提高机体的免疫功能。临床研究证实，生态免疫营养能减少术后感染并发症的发生，并具有减少抗生素使用、缩短住院时间和 ICU 治疗时间的潜力。但是，也有研究提出质疑，Besselink等报道的一项多中心研究发现，对于预计严重急性胰腺炎病人，与仅予以益生元的对照组相比，予以益生元和益生菌的实验组的感染相关并发症发生率无明显改变，但是实验组需要手术干预率、多器官功能衰竭发生率、病死率高于对照组。对于微生态制剂的临床应用，ASPEN在成人重症病人营养指南中指出，对于普通重症病人常规应用益生菌不做推荐；对于接受早期肠内营养的急性胰腺炎病人可考虑应用益生菌。

3 结语

免疫营养制剂通过改善机体的代谢状况，增强机体免疫功能，减轻有害或过度炎性反应，从而改善病人预后。目前，其临床应用逐渐广泛，在部分病人中的临床应用价值也已得到肯定。但是，仍存在较多争议与问题，如：如何个体化选择各种免疫营养素的组合和剂量、免疫营养治疗的最佳时机、生态免疫营养中微生态制剂的选择等，需要进一步研究。