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1周前 本期 专家解读 顶级专家卓见碰撞 本期嘉宾：童南伟 教授 受访专家：童南伟 教授 主任医师，一级专家 四川大学华西医院内分泌代谢科主任 中华医学会内分泌学分会副主任委员 中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委 四川省医师协会内分泌代谢科医师分会会长 编者按： 糖尿病是一种常见的代谢性疾病，临床上常见的糖尿病主要是以下两种类型：1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM），后者占所有糖尿病患者的90%以上。目前，T2DM的治疗在生活方式干预无效的情况下仍以药物治疗为主，除外源性胰岛素药物外，主要是口服降糖药。近期，代谢网采访了四川大学华西医院内分泌代谢科主任童南伟教授，请他详细介绍了目前市场上口服降糖药的药理机制，针对不同人群的用药原则，以及中国在这方面最新的研究进展。 Q1 　　代谢网：目前市面上口服降糖药（OAD）有哪些？它们各自有哪些特点？ 童南伟教授：理想的OAD不仅可以减轻胰岛素抵抗，保护β细胞功能，纠正高血糖，还可以预防微血管并发症，改善心血管危险因素和预防大血管并发症。目前，市场上最经典的OAD是以磺脲类药物为代表的促泌剂。何为促泌剂，顾名思义，它是一类通过有效刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来达到降低血糖目的的药物，所以也将这类药物称为β细胞功能依赖性降糖药。促泌剂类降糖药物已存在差不多有十年以上的历史，已有证据证明磺脲类药物在降低血糖的同时，可以带来大血管和微血管获益。 另一类经典的OAD是双胍类药物，它是治疗糖尿病的一线及联合用药的基础药物。通过改善患者外周胰岛素抵抗、减少肝脏葡萄糖输出达到降血糖的目的。代表药物是二甲双胍，它的降血糖与β细胞功能没有太多联系。目前，二甲双胍保护大血管的证据主要来自于超重肥胖人群，它对大血管的保护可能部分与血糖降低有关系，另外可能来自于二甲双胍能够控制体重。 另外就是α-糖苷酶抑制剂，代表药物是阿卡波糖。阿卡波糖的主要证据来自于STOP-NIDD研究，在大血管状态比较好的糖尿病前期人群中，使用阿卡波糖可带来大血管保护。但是这个研究也存在问题：第一，样本量比较少；第二，观察的时间比较短，所以阿卡波糖可能也有通过非血糖依赖的机制来保护大血管的可能性。 还有一类是噻唑烷二酮类药物，它主要通过提升胰岛素敏感性来达到降低血糖的目的。2016年，耶鲁大学医学院的研究者公布了卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS研究）的结果，发现对于伴胰岛素抵抗的非糖尿病患者，吡格列酮可能有降低卒中或心肌梗死的风险。这是第一个降糖药被证明在非糖尿病但已发生血管事件的人群中仍可降低血管事件的研究。PRO-active研究是另一项前瞻性吡格列酮的心血管安全试验，这个研究也看到了用吡格列酮能够减少糖尿病患者的全因死亡、非致死性心梗（MI）和中风等T2DM患者的大血管事件发生率，所以吡格列酮对大血管也有保护作用。但是这些证据都是来自已经发生血管事件的人群。另外，由于吡格列酮能降低非糖尿病人群的血管事件，说明它对血管的保护跟血糖的降低是没有关系的。 除了以上这些，比较新颖的是DPP-4抑制剂，通过抑制DPP-4而减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平，从而抑制胰高血糖素分泌。从现有的证据来看，DPP-4抑制剂与促泌剂有一样的血管保护特点，它降血糖的机制是部分依赖于β细胞的功能。 SGLT抑制剂是另一类新型OAD，它是一大类药，多数情况下是SGLT-2抑制，另外还有SGLT-1和SGLT-2双抑制，如卡格列净。它主要是通过选择性抑制SGLT-2的功能，减少肾小管对葡萄糖的重吸收，使大量的糖从尿中排出体外，从而达到降低血糖的目的。由此可见，SGLT抑制剂降血糖与β细胞功能没有关系，所以它在1型糖尿病（T1DM）中也可以使用。目前它对血管的保护主要来自心衰的获益。此外，SGLT抑制剂还有一个很重要的特点，DECLARE研究显示它可以预防糖尿病患者发生慢性肾脏病（CKD）；另一个特点是它能够让已经患有CKD的糖尿病患者，肾衰发展的速度延缓，同时能够降低死亡率。所以SGLT抑制剂不仅能够保护肾脏，同时能够减少心衰的发生，从而降低死亡。 Q2 　　 代谢网：针对这么多OAD，中国成人2型糖尿病降糖的药物选择应该遵循什么样的原则？您能否给我们介绍下？ 童南伟教授：我个人认为降糖药选择的原则一定根据患者的远期获益来制定，或者说通过这个降糖方案能给患者带来哪些获益。因为每一位糖尿病患者，未来对他健康产生威胁的风险因素不完全相同。比如对某些糖尿病人群，他未来主要的威胁可能是动脉粥样硬化、心衰，有些则是CKD。这三个方面是对糖尿病患者未来生存率或者死亡率影响最大的三个关键因素。因此，治疗前评估糖尿病患者各个危险因素，对选择降糖药的针对性有很强的帮助。 这是从远期获益的角度考虑，同时还要根据患者当下的身体状况，如体重是胖是瘦，胰岛功能是否良好，血糖有多高，是否会发生高血糖危象或者酮症酸中毒，等等。以上这些因素都要考虑，检测如果发现患者血糖过高，当下最紧急的任务是防止发生高血糖危象，将血糖控制住后再去考虑未来远期的获益。因此，降糖药的选择应根据患者的状况进行相应的变更。 这就要求我们对不同糖尿病患者做到个体化治疗。对于伴有非酒精性脂肪肝的糖尿病患者所选用的降糖药，一定要求能够最大限度降低未来肝纤维化的发生，此种情况下首选吡格列酮，它的证据是最强的。再举个例子，对于低血糖发生风险较高的这类患者，需要选择不易带来低血糖风险的降糖药。 以上是从病理生理层面考虑降糖药的选择原则，除此之外，还要考虑药物的可及性。何为药物的可及性？第一，患者的支付能力怎么样？他能够支付费用吗？这涉及到医保问题。第二，这个药患者居住的地方能够买到吗？当然，药物可及性满足的条件下，还一定要考虑患者自己的喜好，有些患者就是喜欢简单一点的。作为医生你不但需要考虑患者的病理生理情况，同时还需要结合心理状况以及社会因素，综合这些因素才能制定出最适合患者的降糖方案。 Q3 　　代谢网：提到口服降糖药，不得不说的就是二甲双胍，作为T2DM患者的治疗首选药物，您认为它有哪些优势和不足？ 童南伟教授：二甲双胍是临床中应用最广泛的OAD，优势比较多：1、可以减重；2、相对而言，国产二甲双胍普通片的价格比较便宜；3、它的长期安全性在全球人群充分暴露下，没有需要担心的新不良事件发生，在一定程度上说明我们对这个药的了解比较充分；4、在心血管获益方面有一定优势，超重肥胖人群长时间（十年左右）使用，能看到大血管的获益；5、二甲双胍可作为背景用药，所有新药在做临床研究的时候都是将二甲双胍作为背景治疗，在其基础上再去叠加新型降糖药。 二甲双胍的不足有以下几点：首先，对于偏瘦或者体重正常的糖尿病患者，如果使用二甲双胍，仍然会降低体重，而且越瘦的人减重越明显，这是它的特点。所以我并不建议不胖的或者说偏瘦的患者使用二甲双胍。其次，已发生大血管病变或者大血管状态比较糟糕的患者使用二甲双胍没有强而有力的证据来支持它能够带来大血管保护。最后，部分患者对二甲双胍可能存在胃肠道不耐受，若患者自身存在肾、肝功能异常或有严重感染、接受大型手术等，应排除用药。 Q4 　　代谢网：一般在什么情况下会启动口服降糖药的联合治疗呢？ 童南伟教授：OAD联合治疗是临床上T2DM血糖管理的常用方案，根据不同患者联合方案有所不同。今年，中华医学会内分泌学分会出台了《中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》，详细介绍了OAD联合治疗的时机、不同联合方案的优劣势、不同患病特征人群如何选择联合方案等问题。今天我们只讨论一种情况，对于新诊断T2DM患者除了生活方式干预外，应该何时启动OAD联合治疗。对这类患者首先需要确定患者糖化血红蛋白（Hb1Ac）的靶目标值，当下检测的Hb1Ac比靶目标高出1.5以上，这时才需要考虑两种药物联合。 Q5 　　代谢网：关于口服降糖药，中国近几年在这方面有没有什么新进展？ 童南伟教授：中国大陆在新型OAD研发方面也做了很多研究，并且发表了相关不错的文章。其中，葡萄糖激酶激活剂（GKA）是最为前沿的研发，同时也是最为新型的降糖机制之一。GKA通过协同调控肝脏、胰岛α细胞和β细胞、以及肠道中GK活性，实现一靶多点、拟生理协同调控，既有效的控制血糖又避免低血糖风险，既改善胰岛功能又减少肝脏胰岛素抵抗。从它的作用机制来看，GKA的降糖机制部分与β细胞功能有关，但更多的是与糖代谢直接相关。目前，这类药物的Ⅱ期临床试验已经做完，显示能够降低血糖。Ⅲ期临床还在试验当中，估计可能还要2-3年才能完成。