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毫不夸张地说，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）的问世彻底改变了精神科临床实践。除抑郁障碍外，SSRIs在焦虑障碍、经前期心境障碍、进食障碍等精神障碍的治疗中均扮演着重要的角色。
目前，SSRIs类药物主要包括六种，即「五朵金花」氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰，以及艾司西酞普兰。目前，主流指南在进行药物推荐时往往强调SSRIs作为整体的疗效及耐受性优势，但对于个体药物的讨论有限。事实上，这些药物既有共同点，也有各自独特的药理学特征。
??SSRIs的共同点 ? ??
顾名思义，SSRIs的主要药理学机制类似，即选择性（Selective）对5-羟色胺（Serotonin）再摄取（Reuptake）进行强效抑制（Inhibitor），机制为阻断5-HT转运体（SERT）。
基于单胺假说，当机体处于抑郁状态时，突触前胞体树突及突触近轴突末端处的5-HT可能缺乏，单胺递质受体上调。服用SSRIs后，SSRIs可阻断SERT，但并不像很多人所想象的那样立即升高突触处5-HT的水平，而是首先引发中缝核胞体树突部位5-HT水平的显著升高，刺激邻近5-HT 1A自受体，这一效应可能与SSRIs治疗初期的一些副作用（如焦虑的一过性加重）相关。一段时间后，5-HT1A 受体下调脱敏，5-HT释放脱抑制，继而产生一系列药理效应。上述生理过程存在延迟，或可解释SSRIs的起效延迟现象。
简言之，目前看来，SSRIs仍是通过诱发关键通路5-HT再摄取的脱抑制发挥药理效应，这一过程颇为强效但存在延迟。SSRIs治疗早期可出现种种副作用，但随着特定受体的脱敏，这些副作用往往可以缓解。
从临床角度而言，SSRIs的耐受性均显著优于传统抗抑郁药；过量中毒风险较低；用药方便，每天基本仅需服用一次。另外，不同SSRIs的副作用也较为相似，如消化道反应（恶心、呕吐、腹泻等）、中枢神经副作用（焦虑、失眠、头晕等）、性功能障碍、5-HT综合征等。
??SSRIs的不同点 ??
尽管SSRIs的机制类似，但临床中患者对一种SSRI应答/耐受不佳，而对另一种SSRI应答/耐受良好的情况非常常见。上述现象提示，SSRIs之间存在微妙的差异。例如，不同SSRIs的「选择性」有所差异；另外，除上文提到的阻断SERT这一主要机制外，SSRIs均具有一系列次要药理学效应，且各种SSRI均不尽相同。
氟西汀
▲ 关键特性：拮抗5-HT2C 受体，微弱抑制NE再摄取，半衰期长
简言之，拮抗5-HT2C 受体可使NE和DA脱抑制释放，进而为氟西汀带来「激活」特性：很多患者仅仅在服药一次后即可感受到精力恢复及疲乏感的减轻。对于存在睡眠过多、精神运动性迟滞、疲乏等症状的患者，氟西汀可能是SSRIs中最为合适的。另外，该药针对暴食的疗效可能也与5-HT2C 受体拮抗效应有关。然而，激活作用也使得该药可能不适用于伴有显著激越、失眠及焦虑的患者：若进一步激活，甚至可能引发惊恐发作。此外，氟西汀在高剂量下还具有较弱的NE再摄取抑制效应。
氟西汀的半衰期较长（2-3天），活性代谢产物的半衰期更长（2周）。一方面，半衰期较长提示停药症状的风险较低；另一方面，清除较慢也意味着与其他药物共存的时间延长：为降低5-HT风险，氟西汀需停药5周方能换用MAOIs，而其他SSRIs通常仅需2周。
帕罗西汀
▲ 关键特性：抗胆碱能效应，阻断NE转运体，性功能障碍，停药症状
帕罗西汀有助于使患者平静下来，可能与其相对较强的抗胆碱能效应有关，这使得很多医生倾向于使用该药治疗伴焦虑症状的患者。另外，帕罗西汀还拥有较弱的NE转运体（NET）阻断效应，可能有助于改善抑郁，尤其是在高剂量下。换言之，帕罗西汀在特定剂量下可能是一种「小号」的双通道抗抑郁药。
帕罗西汀可抑制一氧化氮（NO）合成酶，理论上可升高患者（尤其是男性）性功能障碍的风险。另外，停用帕罗西汀时常出现停药症状，包括静坐不能、不安、胃肠道反应、头晕等，可能与胆碱能反跳有关。
舍曲林
▲ 关键特性：阻断DA转运体，结合σ1受体
相比于其SERT阻断效应，舍曲林对DA转运体（DAT）的阻断效应较弱；然而有观点称，即便是较弱的DAT阻断效应或许也能带来显著的临床获益，如精力、动机及集中注意力方面的改善。一些医师将其与安非他酮联用，两者均具有较弱的DAT阻断作用，进而形成协同效应。与氟西汀类似，舍曲林可导致过度激活，针对焦虑患者用药时宜缓慢滴定。
结合σ1受体的意义尚不明确，甚至有「sigma之谜」（sigma enigma）的说法。目前认为可能有助于抗焦虑，以及改善抑郁患者的精神病性成分；针对精神病性抑郁患者，舍曲林相对于其他一些SSRIs具有一定优势。另外，该药拥有儿童强迫症的适应证。
氟伏沙明
▲ 关键特性：与σ1受体的结合力较强，强迫症
在美国，氟伏沙明至今未被批准用于治疗抑郁，主要用于治疗强迫症和焦虑，这一现象在SSRIs中仅此一家。与舍曲林类似，该药可结合σ1 受体，且结合力强于舍曲林。近期研究显示，氟伏沙明可能是σ1受体的激动剂；除抗焦虑特性外，该药针对精神病性抑郁可能具有优势。
西酞普兰
▲ 关键特性：两种异构体，抗组胺效应，QTc间期延长
西酞普兰由两种异构体组成，即R-西酞普兰和S-西酞普兰，两者互为镜像，故西酞普兰又称「消旋西酞普兰」。R-西酞普兰可干扰S-西酞普兰对SERT的阻断，进而影响整体疗效，尤其是在低剂量下；另外，R-西酞普兰还具有轻度的抗组胺效应，进而造成体重增加等副作用。最终的结果是，消旋西酞普兰在低剂量下的疗效并不确切，而加量又可能升高QTc间期延长的风险。
简言之，消旋西酞普兰中含有R-西酞普兰并非人们希望看到的，有必要将其移除，仅保留单一S-西酞普兰。事实上人们已经做到了：艾司西酞普兰即单一的S-西酞普兰；「艾司 」的发音同「S」，可供记忆之用。
西酞普兰可能是SSRIs中过量安全性相对较差的，但过量死亡风险仍远低于传统抗抑郁药。总体而言，西酞普兰的耐受性较理想，对老年患者较为适用。
艾司西酞普兰
▲ 关键特性：高度选择性，耐受性佳，药物相互作用少
如上所述，艾司西酞普兰去除了R-西酞普兰的抗组胺效应及其对阻断SERT的干扰，使得较低剂量下的疗效较为确切，而无须使用更高的剂量，如此一来也降低了QTc间期延长的风险。权威精神药理学家Stephen M. Stahl认为，艾司西酞普兰「深得SSRIs的精髓」（the quintessential SSRI），其纯净的SERT阻断效应几乎可解释其全部的药理学效应。
此外，艾司西酞普兰经由CYP介导的药物相互作用最少，且可能是总体耐受性最好的SSRI。
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