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双相抑郁常被误诊为抑郁症，一个原因在于躁狂或轻躁狂（尤其是无需住院治疗的轻中度发作）可能难以通过回顾病史加以确定。由于患者自己经常不了解轻躁狂或躁狂为何物，或症状自知力有限，因此除非医生专门问诊，否则患者很可能不会主动描述；如果缺乏全面的诊断性晤谈及旁系信息，正确诊断双相障碍更是难上加难。另外，很多患者在就诊时尚未出现躁狂或轻躁狂发作。


临床工作中，医生必须警惕双相障碍的可能，针对每一名抑郁患者都必须常规询问既往躁狂/轻躁狂病史；诊断抑郁症前，必须排除双相障碍的可能性。


除了明显的躁狂/轻躁狂症状之外，抑郁患者的很多特征可升高双相障碍诊断的可能性，包括起病年龄较早（＜25岁）、抑郁频繁发作、双相障碍家族史、伴有精神病性症状、非典型抑郁症状（如睡眠/食欲亢进等反向植物神经症状、灌铅样麻痹等）、精神运动性激越、产后抑郁或精神病、使用抗抑郁药后出现易激惹、存在躁狂症状、快速循环倾向等。


针对存在双相障碍高危风险，尤其是双相障碍家族史强阳性的抑郁患者，应密切监测躁狂及混合症状的出现。尽管尚缺乏充分的研究证据，但针对高危患者，不应冒险采用抗抑郁药单药治疗。很多社会心理干预手段，包括个体/家庭心理教育及家庭治疗等，可能为这些患者带来获益。