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精神分裂症是一种高致残性的重性精神障碍,具有高发病率、高复发率及高致残率等特点。至今,抗精神病药物仍是一种有效的治疗精神分裂症的手段。
在过去半个世纪,随着第一种抗精神病药物氯丙嗪的发明,精神分裂症治疗取得了实质性进展。精神分裂症的阳性症状,包括思维紊乱、幻觉和妄想均能得到有效控制,多数患者对第一代抗精神病药物的治疗反应良好。这些药物无一例外地与会多巴胺D 2受体结合,导致D2 受体阻滞,出现类帕金森病样症状等锥体外系反应。而在20世纪90年代研发的第二代「非典型」抗精神病药物大大减少了锥体外系副作用的出现,也使得精神分裂症患者的治疗前景得到改善。
虽然抗精神病药物的疗效和安全性已经得到FDA等部门的确定,但抗精神病药物对患者的疗效及副作用往往存在较大的个体差异。大多数抗精神病药物仅对30%至60%的患者有效,约有7%患者经历过严重的不良反应。对临床医生来说,这种与抗精神病药物有关的个体差异是一个非常严峻的挑战,临床医生必须选择合适的抗精神病药物治疗精神分 裂症患者。
一、抗精神病药相关代谢紊乱的危害
大规模的流行病学研究表明,与健康人群相比,精神分裂症患者会提早15年甚至30年死亡。虽然自杀是精神分裂症患者过早死亡的一个重要因素,但超过60%的患者过早死亡的原因并非由其中枢神经系统衰退导致,伴发心血管系统疾病成为其寿命缩短的主要原因,伴有心血管系统疾病的精神分裂症患者死亡率为普通心血管系统疾病患者的2-3倍。除寿命缩短外,代谢疾病的发生无疑会加重精神分裂症患者的经济负担及照料难度,降低其生存质量以及治疗依从性,更无从恢复其社会生活功能。
精神分裂症患者心血管疾病发病率增加的主要危险因素是吸烟和代谢异常(如肥胖、糖尿病)。与一般人群相比,肥胖对精神分裂症患者心血管健康的影响大约是正常人的两倍。20世纪70年代早期可用的抗精神病药物所报道的副作用几乎没有体重增加,而随着第二代抗精神病药物的普及,以及精神分裂症患者对生活质量的要求,体重增加不可避免地会影响其治疗依从性和生活质量,进而增加复发风险。
一些系统回顾研究发现,约有80%使用抗精神病药物治疗的精神分裂症患者会出现不同程度的体重增加。首发精神分裂症患者短期应用抗精神病药物治疗后即可观察到较明显的体重增加。长期使用抗精神病药物可致使精神分裂症患者出现肥胖,继而出现糖耐量降低、胰岛素抵抗、血脂紊乱、糖尿病等代谢障碍。
因此,抗精神病药物所诱导的代谢紊乱是当前精神分裂症治疗策略中最受关注的问题之一。
二、不同抗精神病药的代谢风险存在差异
不同种抗精神病药物对精神分裂症患者体重增加和肥胖有不同的影响:
▲ 一项Meta分析显示,在≤12周的治疗时间内,氨磺必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮治疗精神分裂症患者均出现不同程度的体重增加,只有齐拉西酮在短期内没有引起显著体重增加,此外使用以上抗精神病药物治疗的患者BMI均显著高于安慰剂组。而在长期治疗(>12周)中,使用奥氮平和氯氮平治疗与患者体重增加最为显著,而奥氮平、喹硫平、利培酮则会显著增加患者的BMI。
▲ 另有一项为期18个月的研究发现,使用奥氮平的精神分裂症患者体重平均每月增加0.9 kg,喹硫平0.2 kg/月,利培酮0.2 kg/月,而使用奋乃静和齐拉西酮则体重平均每月减少0.1 kg。
▲ 一项来自行业赞助试验的一年数据汇总得出了类似的结论,使用奥氮平和氯氮平治疗的精神分裂症患者一年内体重增加约12公斤,而喹硫平和利培酮治疗组显示增加2-3 kg,阿立哌唑治疗组则略有减轻,齐拉西酮治疗组显示体重减轻2-3 kg。
▲ 最近一项为期12个月的随机抗精神病药物试验获得了类似的结果:使用奥氮平治疗的首发精神分裂症患者体重平均增加13.9 kg;即使是氨磺必利和低剂量氟哌啶醇治疗组,患者的体重也分别增加了9.7 kg和6.3 kg。
此外,还有研究对比奥氮平和帕利哌酮对于精神分裂症患者代谢的影响,结果发现,奥氮平对患者代谢影响严重,而帕利哌酮却无显著影响。奥氮平和氯氮平已经被确定为最容易导致精神分裂症患者体重增加的抗精神病药物,喹硫平和利培酮对患者体重影响程度居中,而阿立哌唑和齐拉西酮对患者体重影响较轻。而为何不同种抗精神病药物会产生不同的影响,其背后的药理学机制仍需进一步阐明。
值得注意的是,接受相同抗精神病药物治疗的患者个体之间体重增加可能存在很大差异,各种环境和生活方式因素,尤其是那些影响食物摄入和运动的因素在很大程度上会导致这些差异。虽然在引入初始体重这个概念后,研究人员发现BMI较低者体重增加的幅度大于身体脂肪含量较高者,但即使考虑到这些因素,这种体重增加仍存在许多目前无法解释的差异。
研究人员推测,遗传因素也可能对体重增加和抗精神病药物的其他代谢后果产生重大影响。一些编码与抗精神病药物诱导的体重增加和代谢问题有关的基因所表现的基因多态性,可能部分解释了遗传因素,生活方式危险因素和抗精神病药物相关的不良代谢作 用之间的交互作用。
三、抗精神病药代谢风险的临床处理
精神分裂症患者通常爱吃不健康的食物(甜点、油炸食品等)且缺乏体力活动,不健康的生活方式和抗精神病药物的潜在代谢副作用是导致精神分裂症患者出现代谢障碍的危险因素。因此,即使在治疗基线期没有代谢风险因素的患者时,我们也应该避免直接开具存在高代谢紊乱风险的抗精神病药物。
针对接受抗精神病药物治疗的患者,临床医生应与患者、家庭成员和护理人员共同商讨抗精神病药物治疗的效果及风险。若患者 已经出现代谢障碍:
▲ 在考虑抗精神病药物的疗效和其他非代谢相关的副作用的基础上,将原有的高代谢风险药物转换为第一代抗精神病药物或一些代谢风险低的第二代抗精神病药物,已被证实是一种行之有效的方法。
▲ 在某些情况下,让患者服用二甲双胍也是一种可行的选择。一些研究发现二甲双胍可以有效控制出现代谢障碍的精神分裂症患者的体重增长。
▲ 同时临床医生也需要教育和鼓励患者保持或采取健康的生活方式,嘱患者合理饮食,帮助其戒烟以及制定减肥计划。
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