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尽管SSRIs的机制类似，但临床中患者对一种SSRI应答/耐受不佳，而对另一种SSRI应答/耐受良好的情况非常常见。上述现象提示，SSRIs之间存在微妙的差异。例如，不同SSRIs的"选择性"有所差异；另外，除上文提到的阻断SERT这一主要机制外，SSRIs往往具有一系列次要药理学效应，而任何两种SSRI的次要药理学效应均不相同。

VMPFC：腹内侧前额叶皮质 Hy：下丘脑 NA：伏隔核 PFC：前额叶皮质 DLPFC：背外侧前额叶皮质 ?

（Thase ME et al. ?2015 ）

【氟西汀】

▲ 关键特性：拮抗5-HT_2C受体，微弱抑制NE再摄取，半衰期长

简言之，拮抗5-HT_2C受体可使NE和DA脱抑制释放，进而为氟西汀带来"激活"特性：很多患者仅仅在服药一次后即可感受到精力恢复及疲乏感的减轻。对于存在睡眠过多、精神运动性迟滞、疲乏等症状的患者，氟西汀可能是SSRIs中最为合适的。另外，该药针对暴食的疗效可能也与5-HT_2C受体拮抗效应有关。然而，激活作用也使得该药可能不适用于伴有显著激越、失眠及焦虑的患者：若进一步激活，甚至可能引发惊恐发作。此外，氟西汀在高剂量下还具有较弱的NE再摄取抑制效应。

氟西汀的半衰期较长（2-3天），活性代谢产物的半衰期更长（2周）。一方面，半衰期较长提示停药症状的风险较低；另一方面，清除较慢也意味着与其他药物共存的时间延长：为降低5-HT风险，氟西汀需停药5周方能换用MAOIs，而其他SSRIs通常仅需2周。

【帕罗西汀】

▲?关键特性：抗胆碱能效应，阻断NE转运体，性功能障碍，停药症状

相比于一些SSRIs的激活效应，帕罗西汀有助于使患者平静下来，可能与其相对较强的抗胆碱能效应有关，这也使得很多医生倾向于使用该药治疗伴焦虑症状的患者。另外，帕罗西汀还拥有较弱的NE转运体（NET）阻断效应，可能有助于改善抑郁，尤其是在高剂量下。换言之，帕罗西汀可能是一种"小号"的双通道抗抑郁药。

帕罗西汀可抑制一氧化氮（NO）合成酶，理论上可升高患者（尤其是男性）性功能障碍的风险。另外，停用帕罗西汀时常出现停药症状，包括静坐不能、不安、胃肠道反应、头晕等，可能与胆碱能反跳有关。

【舍曲林】

▲?关键特性：阻断DA转运体，结合σ1受体

相比于其SERT阻断效应，舍曲林对DA转运体（DAT）的阻断效应较弱；然而有观点称，即便是较弱的DAT阻断效应或许也能带来显著的临床获益，如精力、动机及集中注意力方面的改善。另外，该药也具有一定的激活效应，一些医师将其与安非他酮联用，两者均具有较弱的DAT阻断效应，进而形成协同效应。与氟西汀类似，舍曲林可导致过度激活，针对焦虑患者用药时宜缓慢滴定。

结合σ1受体的意义尚不明确，甚至有"sigma enigma"的说法。目前认为可能有助于抗焦虑，以及改善抑郁患者的精神病性成分；针对精神病性抑郁患者，舍曲林相对于其他一些SSRIs具有一定优势。

【氟伏沙明】

▲ 关键特性：与σ1受体的结合力较强

在美国，氟伏沙明至今未被批准用于治疗抑郁，主要用于治疗强迫障碍和焦虑，这一现象在SSRIs中仅此一家。与舍曲林类似，该药可结合σ1受体，且结合力强于舍曲林。近期研究显示，氟伏沙明可能是σ1受体的激动剂；除抗焦虑特性外，该药针对精神病性抑郁可能具有优势。

【西酞普兰】

▲?关键特性：两种异构体，抗组胺效应，QT间期延长

西酞普兰由两种异构体组成，即R-西酞普兰和S-西酞普兰，两者互为镜像，故西酞普兰又称"消旋西酞普兰"。研究显示，R-西酞普兰可干扰S-西酞普兰对SERT的阻断，进而影响整体疗效，尤其是在低剂量下；另外，R-西酞普兰还具有轻微的抗组胺效应，进而造成体重增加等副作用。西酞普兰在低剂量下的疗效并不确切，而加量又可能升高QTc间期延长的风险。

简言之，消旋西酞普兰中含有R-西酞普兰并非人们希望看到的，有必要将其移除，仅保留单一S-西酞普兰。

西酞普兰还可能是SSRIs中过量安全性相对较差的，但仍远低于传统抗抑郁药。总体而言，西酞普兰的耐受性较为理想。

【艾司西酞普兰】

▲?关键特性：高度选择性，耐受性佳，药物相互作用少

艾司西酞普兰即单一的S-西酞普兰。如上所述，艾司西酞普兰去除了R-西酞普兰的抗组胺效应及其对阻断SERT的干扰，使得较低剂量下的疗效较为确切，而无须使用更高的剂量，如此一来也降低了QTc间期延长的风险。权威精神药理学家Stahl认为，艾司西酞普兰"深得SSRIs的精髓"（the quintessential SSRI），其纯净的SERT阻断效应几乎可解释其全部的药理学效应。

此外，艾司西酞普兰经由CYP介导的药物相互作用最少，可能是耐受性最好的SSRI。