健康知识库

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC) 恶性程度高、倍增时间短，约占所有肺癌病例的10%-15%[1]。病理证实的SCLC大约30%-40%属于局限期[2]。目前局限期小细胞肺癌（limited-disease small cell lung cancer，LD-SCLC）的化疗仍以依托泊苷与顺铂（EP）为标准方案，然而关于放射治疗参与时机、放疗靶区设计、放疗剂量与分割次数、预防性颅脑照射这些问题仍存在争议。
1 放疗参与时机
许多meta分析和随机对照试验都在探讨化疗早期加入胸部放疗是否优于化疗晚期。早在1993年加拿大癌症研究所[3]的随机对照研究提示，早放疗组（在化疗第2个周期同时开始放疗）患者无进展生存率（P = 0.036）及总生存率（P = 0.006）均高于晚放疗组（在化疗第6周期同时开始放疗），且早放疗组发生脑转移的危险较晚放疗组低（P = 0.006）。Ruysscher等[4]通过meta分析提出，从治疗开始到放疗结束时间＜30 天 能显著提高LD-SCLC患者的2年和5年生存率。Sun等[5]报道了222例SCLC患者在EP方案化疗第三周期加入放疗与第一周期加入放疗相比，完全缓解率差异并没有统计学意义（38%：36%），评估指标如中位总生存（26.8个月：24.1个月）、中位无进展生存期（11.2个月：12.4个月）差异也无统计学意义,并且发第三周期加入放疗组发热性粒缺较少见。2014美国国立综合癌症网络（NCCN)指南中建议放疗应在化疗的第1～2周期加入。 但是对一些特殊的临床情况，如肿瘤巨大，合并肺功能损害，阻塞性肺不张，2个周期化疗后进行放疗是合理的。这样易于明确病变范围，缩小照射体积，使病人能够耐受和完成放疗。
2 放疗靶区确定
选择一个最佳放射治疗靶区在LD-SCLC的放疗中尤为重要。几项回顾性研究[6,7]显示，依照化疗前的肿瘤与化疗后的肿瘤制定放疗靶区，肿瘤的复发率及生存率无明显差异且后者不良反应低。Xia等[8]认为诱导化疗后消失的淋巴结区域仍残留有化疗不易清除的肿瘤细胞，应当按化疗前的淋巴结区域勾画。既往，临床上健侧纵隔淋巴结被列入放疗靶区，而健侧锁骨上淋巴结未列入，近几年选择性淋巴结照射的共识正在演变，只有小部分资料显示SCLC选择性淋巴结照射是有意义的。De Ruysscher等[9]指出直到有更多的数据证明，否则选择性淋巴结照射在非小细胞肺癌的安全应用不能同样应用于LD-SCLC。复旦大学研究[8]中纳入108例LD-SCLC患者，给予化疗联合累计野照射，随访21个月发现区域外淋巴结转移率（不包括累及野内复发及远处转移）为4.6%，全部都是同侧锁骨上淋巴结区域，另外有4例锁骨上淋巴结转移同时伴有远处转移，进一步证明删除选择性淋巴结照射导致的区域外淋巴结转移率很低。Reymen等[10]收集119例Ⅰ～Ⅲ期SCLC患者以预先的PET-CT扫描为基础勾画靶区，只有2例（1.7%）患者发生了区域外淋巴结转移。
北大肿瘤医院[11]最近一项研究显示常规组（GTV+8mm为CTV,在此CTV基础上考虑ITV和PTV）和省略CTV组（GTV基础上考虑ITV和PTV）总生存率、无进展生存率及局部无复发生存率无明显差异，得出应用IMRT放疗时，靶区勾画省略GTV周边CTV是可行的。
3 放疗剂量及分割方式
对于LD-SCLC，放疗最佳剂量及计划尚未建立。Turrisi等[12]进行了每日1次的常规分割放疗(45Gy/1.8 Gy/25次/qd)与超分割放疗(45Gy/1.5 Gy/30次/bid）的对比分析，得出在总剂量相等的情况下，三周方案（45 Gy/1.5 Gy/ bid）优于五周方案（45 Gy/1.8 Gy/qd）是肯定的。Schild等[13]进行的NCCTG95-20-53临床试验中，化疗第4周期开始加入胸部超分割放疗，给予30 Gy/20次/bid（每日2次）后休息2周，继续完成总剂量60 Gy放疗，76例中有64例完成治疗，中位生存期22个月，5年总生存率29%，74例（97%）发生了3级及以上的不良反应，61例（80%）发生了4级及以上的不良反应。放疗剂量的提高受到放射性肺炎、放射性食管炎等不良反应的限制。2012年报告的RTOGP0239临床试验[14]收集72例LD-SCLC患者，采用同步放化疗，第1～22天给予1.8 Gy/1次/qd，第23～33天给予1.8 Gy/1次/bid，中位生存期为19个月，2年总生存率为36.6%，2年无进展生存率为19.7%，急性食管炎发生率为18%。RTOGP0239临床试验虽然控制了放疗相关的不良反应，但总生存率并没有得到预期结果。目前的证据表明，超分割方案似乎要优于常规方案，但尚不清楚如果在生物剂量等效的情况下，较高剂量的常规放疗与超分割放疗的疗效是否有差异。CALGB 30904[15]研究得出每天2Gy，总剂量为70 Gy疗效与1.5BID，总剂量45Gy疗效相似，但耐受性会更好。
现在关于LD-SCLC放疗分割方式方面的研究也正在进行，欧洲肿瘤研究治疗组织目前正在开展一项Ⅲ期临床实验，在EP化疗第2周期同步加入胸部放疗（45Gy/1.5 Gy/30次/bid或66 Gy/2 Gy/33次/qd）进行对比观察总生存率。与之不同，CALGB30610目前也在开展LD-SCLC放疗临床研究，他们在EP化疗第1或第2周期同步加入胸部放疗（70Gy/2 Gy/qd或61.2 Gy/1.8 Gy/qd）进行比对，分析总生存率有何差异。
山东省肿瘤医院进行了一项关于LD-SCLC同步推量调强放射治疗（SIB-IMRT）的研究[16]，35例经病理证实的LDSCLC患者入组，2周期EP诱导化疗后行放射治疗,以诱导化疗后的肿瘤体积与化疗前累及的淋巴结区域 (基于4DCT)为GTV,GTV外扩5mm形成CTV,CTV外扩5mm形成PTV，给予处方剂量GTV 1.9 Gy/次，CTV 1.7 Gy/次，PTV 1.5 Gy/次，1日2次，共30次，2年总生存率、局部无复发生存率分别为68.5%、73.8%，急性3级食管炎发生率为17%。得出LD-SCLC行同步推量调强放射治疗是可行的。
4 预防性脑照射
脑是SCLC患者常见的远处转移部位，约10%的患者在初次诊断时即有脑转移,约40%～50%的患者在疾病的发展中出现脑转移[17]。一项meta分析[18]中指出对比没有进行预防性脑照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）组，PCI组3年生存率提高了5.4％。Viani等[19]也在一项meta分析中指出尤其是对那些治疗后达到完全缓解的患者PCI明显降低了SCLC的死亡率。那对于放化疗后没有达到完全缓解的LD-SCLC患者呢？Tai等[20]研究指出治疗后不完全缓解的SCLC患者，尽管PCI不能改善总生存率和疾病相关生存率，但也在一定程度上降低了脑转移的发生率并延长了脑转移的进展时间。
PCI的临床价值目前已得到认可，在照射剂量及不良反应方面也做了不少研究。其中Le Pechoux等[21]进行的随机临床试验分别给予LD-SCLC患者PCI总剂量25 Gy和36 Gy，对比分析发现高剂量组没有降低脑转移发生率。2011年他们在研究中进一步指出PCI高剂量组（36 Gy/18次/qd或36 Gy/24次/bid）与低剂量组（25Gy/10次/qd）均没有发生严重的神经系统毒性，且两组差异没有统计学意义[22]。RTOG0212临床试验[23]同样做了PCI高剂量组（36 Gy/18次/qd或36 Gy/24次/bid）与低剂量组（25Gy/10次/qd）的对比分析，试验发现PCI1年后高剂量组慢性中枢神经系统毒性的发生率显著增加(P = 0.02)，并且回归分析得出高龄是慢性中枢神经系统毒性的重要预测因子(P =0.005)。2014年NCCN指南预防性全脑放疗推荐剂量为全脑25 Gy分割为10次，每日1次或30 Gy分割为10～15次，每日1次或者24 Gy分割为8次，对于一般状况卡氏（KPS）评分差或者神经认知功能受损的患者不建议预防性全脑放疗。
5 结语
尽管近20年来SCLC治疗并没有得到突破，但胸部放疗及PCI在改善LD-SCLC局部控制率和总生存率方面已取得广泛共识。目前EP化疗+早期同步放疗+化放疗后PCI是LD-SCLC的标准治疗也仍是临床面临的挑战。