关于HPV和HPV疫苗，你想知道的都在这里了
编辑：ddayh.cn
声明：本文的精简版首发于丁香园旗下【妇产时间】微信公众号，作者张崇（楼主）， 为襄阳市第一人民医院临床药师、执业医师。因原稿中专业内容更多，较为学术，不适于在手机端阅读，今发于论坛供各位同道参考，不对之处，也请各位同道批评指正！
一、HPV的分型
人乳头瘤病毒（HPV）分为高危型和低危型。高危型主要引起外生殖器癌、宫颈癌及高度外阴、宫颈上皮内瘤变（CIN）及其他部位恶性病变等，主要型别有HPV16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73 和82 等；低危型HPV 主要诱发外生殖器和皮肤的尖锐湿疣以及低度外阴、宫颈上皮内瘤变及其他部位的疣类病变和低度上皮内瘤变等，其型别主要有HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81 和83 等[1]。
二、HPV的致癌风险
感染高危型HPV是宫颈癌的的必要条件，但非充分条件。因此，只有一小部分感染高危型HPV的人会进展为明显的宫颈病变和癌。绝大多数HPV感染都是一过性的，进展的风险较小。大多数青年女性，尤其21岁以下的女性，感染后能够产生有效的免疫反应，从而在平均8个月的时间里清除病毒或者在8-24个月内将病毒载量降低到无法测出的水平[2]。
对于小部分持续存在的感染，初始1年和2年后仍然持续强烈预示着发生CIN3或癌的潜在风险增加。然而，导致感染持续状态的原因存在目前尚不完全清楚，可能与吸烟、免疫系统功能抑制和HIV病毒感染有关，尤其是与HPV的基因型有关。例如，HPV16具有最强的致癌能力，约55%~60%的宫颈癌与之有关；此外为HPV18，与10%~15%的宫颈癌有关[2]。
HPV感染在30岁以下的女性中最常见。30岁及以上年龄段女性新感染的HPV也较少转化为持续性感染，但该年龄才发现的感染可能预示着持续感染状态。
我国最常见的高危感染类型为HPV16、18、31、33、52、58。初筛阳性的可疑感染者，应去医院行液基细胞学检查、P16INK4a 和Ki-67 双染法、高危型HPV 致癌基因E6 /E7 mRNA、多个甲基化及DNA 倍体检测进行分流[1]。
三、HPV疫苗的种类
目前为止，美国FDA已经批准了2价、4价、9价3种疫苗应用于临床，并证实其可有效预防HPV感染。至昨日，3种疫苗均被批准在我国大陆上市。这3种疫苗均为3针剂型，3针的注射时间分别为0、1～2和6个月。各种长期研究正在监测疫苗的免疫应答持续时间，目前尚无证据表明后续需要疫苗加强注射。如果第2针或第3针注射延迟，注射计划也不需重新开始。
1、二价疫苗
卉妍康（Cervarix）于2016年7月被我国CFDA批准上市，也是中国大陆首个获批的预防子宫颈癌的HPV疫苗。该疫苗是一种基因重组疫苗，是由 HPV16和 18 型的主要衣壳蛋白 L1 制造的病毒样颗粒（VLPs）组成。由于 VLPs不含有病毒的DNA，它们不能感染细胞或复制。二价疫苗预防HPV16和 18 型相关疾病的有效率为98.1%[3]。国内批准适用年龄9~25岁。
2、四价疫苗
加卫苗（Gardasil）早在2006年已被FDA批准在美国上市。该疫苗为一种灭活的重组四价疫苗，由 HPV6，11，16 和 18 型的 L1蛋白组装成的VLPs组成。由于VLPs不含有病毒的DNA ，因此它不能感染细胞或复制，并不能引起疾病。在非临床试验中，效力主要来自体液免疫应答。四价疫苗预防HPV6，11，16 和 18 型相关疾病的有效率为接近100%（对男性外生殖器疾病的有效率为90.4%）[3]。国内批准适用年龄20~45岁。国内批准适用年龄20~45岁。
3、九价疫苗
2014年12月14日经美国FDA批准上市，在我国刚刚被有条件批准上市。该疫苗为一种灭活的重组九价疫苗，由 HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58型型的 L1蛋白组装成的VLPs组成。九价疫苗对HPV6、11、16、18型相关疾病的有效率超过99%，对HPV31、33、45、52及58型相关疾病有效率为96.7%[3]。国内批准适用年龄16~26岁。
四、HPV疫苗的接种时机的理解
最佳时机为在初次性生活前，但因各个国家女性初次性生活的年龄不同，所以，所推荐的HPV疫苗接种年龄并不相同。总体来说，在目标年龄（11～12岁）及初次性生活前接种疫苗非常重要。
美国免疫实践咨询委员会（ACIP）和妇产科医师协会（ACOG）已推荐将女孩和男孩在11～12岁的目标年龄接种HPV疫苗作为青少年常规免疫的一部分，以帮助其减少HPV感染相关的生殖器癌和生殖器疣的发生率[4]。
ACIP和ACOG推荐2价、4价和9价疫苗适用于9～26岁的女性，同时推荐4价和9价疫苗用于9～26岁的男性。女孩在早期年龄（9~14岁与15～26岁相比）接种HPV疫苗可有更高的抗体水平。有数据显示，青少年初次性生活的时间逐渐提前，因在初次性生活开始前接种疫苗更有效，故推荐早期接种疫苗。
之所以限定年龄为26岁，是因为随着初次接种年龄的增加，疫苗的有效性逐渐降低。然而，年龄的限制并不是绝对的，部分人群可能26之前并没有性生活或者没有感染过HPV。因此，只要经济条件允许，依然可以接种疫苗。特别是对于4价和9价疫苗，覆盖的HPV型别较多，26岁之后，不管有没有性生活，均可接种。
至于国内对三种疫苗适用年龄段的限制，其原因笔者未找到详细的资料，推测可能与国人不同年龄段HPV的感染类型及经济因素有关。但无论是何种原因，我们不能机械去看待年龄的问题。下表为三种疫苗主要成分（佐剂和辅料未列出）及加拿大的推荐注射方案，供参考[5]：
五、既往接种2价、4价疫苗的转换问题
由于绝大多数宫颈癌与HPV16、18型有关，2价或4价HPV疫苗已经覆盖。因此，不推荐既往完整3针剂接种2价或4价HPV疫苗的个体再次接种9价疫苗。
对于是否一定要接种3针的问题，WHO建议年龄在9～13岁的人群中采用简化的两剂型接种计划；韩国的指南也认为对于9-13/14岁的女孩，接种2剂和3剂四/二价疫苗的效果是相近的[5-7]。但考虑到免疫应答的强度及有效抗体的持续时间，目前这种两剂型接种方式在任何年龄段均未被ACIP或ACOG所推荐。
笔者认为，如果既往接种的2价或4价疫苗，转换到9价疫苗其预防效力并不会减弱，存在的只是经济问题。对女性来说，任何可获得的HPV疫苗产品都可以继续或完成本次接种流程用以预防HPV16、18型方案；对男性来说，可选择9价或4价HPV疫苗用于继续或完成本次接种流程。
六、HPV疫苗的安全性
据疫苗不良事件报告系统统计，超过6000万剂的HPV疫苗已被应用，并没有数据表明疫苗接种后出现任何严重的不良反应。相对4价疫苗，9价HPV疫苗的注射部位肿胀、红斑的发生率较高，且随剂型次数增加其发生率逐渐升高。除此之外，9价疫苗和4价疫苗有同样的安全性。曾经对HPV疫苗的任何成分发生过严重过敏反应的患者，不应该继续接种HPV疫苗[3, 8]。
目前虽然不建议在妊娠期间接种HPV疫苗，但也不推荐疫苗接种前常规进行妊娠检测。对于妊娠期间无意中接种HPV疫苗的情况，目前的研究数据未发现有严重不良后果。如果疫苗接种开始后发现被接种者已妊娠，则该流程的后续接种应等到分娩后再完成。
哺乳期的妇女可以接受任何种类的HPV疫苗，因为对母亲和婴儿，灭活疫苗如HPV疫苗不影响母乳喂养的安全性。免疫抑制的存在并不是HPV疫苗接种的禁忌证，例如HIV感染或器官移植患者，但免疫功能低下患者的免疫应答可能效果不佳[8]。
参考文献
[1] 耿建祥，黄华艺，刘建华，等. HPV感染疾病相关问题专家共识(2017)[J]. 医学研究生学报,2017(12):1238-1241.
[2] Practice Bulletin No. 157: Cervical Cancer Screening and Prevention[J]. Obstet Gynecol,2016,127(1):e1-e20.
[3] 吴婵，周怀君，李梅. 关于美国妇产科医师协会\"HPV疫苗接种的委员会意见\"的解读[J]. 中华妇产科杂志,2017(5):354-357.
[4] Committee Opinion No. 704: Human Papillomavirus Vaccination[J]. Obstet Gynecol,2017,129(6):e173-e178.
[5] An Advisory Committee Statement (ACS) National Advisory Committee on Immunization (NACI). Updated Recommendations on Human Papillomavirus (HPV) Vaccines: 9-valent HPV vaccine 2-dose immunization schedule and the use of HPV vaccines in immunocompromised populations. 2017
[6] Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017-Recommendations[J]. Vaccine,2017,35(43):5753-5755.
[7] Min K J, Kwon S H, Kim S, et al. Preventive vaccination against cervical cancer: Korean Society of Gynecologic Oncology Guideline[J]. J Gynecol Oncol,2016,27(3):e30.
[8] Denny L. Safety of HPV vaccination: a FIGO statement[J]. Int J Gynaecol Obstet,2013,123(3):187-188.
1 楼 2018-05-03
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天牛勤云2019-02-01
最近生产hpv疫苗的默克公司已经被告上法庭了（据传），希望我国有关部门尽快落实疫苗的真实性
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dxy_smzj5spe2018-11-24
接种一次终身免疫吗
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寒秋孤鹄02-17 11:28
国产疫苗和进口疫苗有差距吗
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清澈5XTP01-13 09:26
请问一下轻微感冒能否接种？？
28 楼
好要健康01-09 02:47
陪啦咯一了
大约多少钱 感染状态的注射9价是否有意义
有感染的打HPV疫苗有可能加速进程
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dxy_x50o7sx01-05 22:23
接种后有副作用么
26 楼
Doctor丶岚01-04 20:28
接种过二价的之后，其他四价和九价的还可以接种吗
25 楼
余豆豆082019-11-05
可以在首针接种后提前一周（间隔七周）接种第二针吗？
24 楼
童黑黑2019-10-19
请问经期接种疫苗有影响么
23 楼
是小溪小溪2019-06-03
dxy_smzj5spe
接种一次终身免疫吗
不是的 说明书写的很清楚 是7年多 我记得
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skye123哇2019-04-19
请问。接种了一针9价疫苗后可以有正常避孕的性生活吗
21 楼
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大雄的梦2019-04-07
很详细，受教了
20 楼
wenlang262019-04-07
我怎么打完疫苗第二个月不仅月经会推迟还会有痛经……好可怜。既往无痛经史
19 楼
香港九价HPV2019-03-18
HPV9疫苗常用知识普及
1、哪些人群不适合打HPV疫苗?
有四类人群不适合：
一是孕妇。本身处于敏感时期，不能随便用药，更不用说注射疫苗了，可能会对腹中胎儿造成影响，但目前无具体研究数据。
二是备孕女性。医生建议，HPV疫苗三针注射完毕后，半年内最好不要怀孕。
三是感染疾病者。感冒、发烧者不适合注射HPV疫苗，注射后一个星期内不能喝酒、不要吃辛辣刺激食物。
四是过敏体质者。如果HPV疫苗中的活性成分或辅料诱发过敏，那会惹来很大的麻烦，比如过敏性休克等。
2、有过性生活的女性还可以接种HPV疫苗吗?
HPV感染并不是疫苗的禁忌症。随着年龄增长暴露于HPV的风险升高，特别是随着性生活开始后暴露于HPV的风险更为显著。因此，在低龄人群中接种HPV疫苗的获益会更高。
有过性生活的女性，并不一定感染HPV，只要在适龄范围，都可以接种HPV疫苗。
3、如果感染了HPV还有必要接种吗?
有必要，接种宫颈癌疫苗可以预防其它相关HPV型别的感染，或者相同HPV型别的再次感染，进而预防相关疾病。
4、45岁以上的就没有疫苗打吗?还是没必要打?
HPV感染有两个高峰，一个是17—24岁，另一个是40-44岁，高危型HPV持续感染到最终发展为宫颈癌大概需要10年时间，因此45岁以上的女性接种意义不太明显。
5、20—25岁这个年龄阶段，是打二价、四价还是九价好?
20—25岁为二价和四价疫苗的交叉接种年龄，而九价疫苗是覆盖16-26岁，所以三种疫苗都可以接种的。
6、接种过一、两针的二价或四价疫苗，可以改为接种九价疫苗吗?
如果以四价或二价HPV疫苗开始接种程序，余下剂次可以换用九价HPV疫苗以完成整个接种程序，但有关三种HPV疫苗互换使用的安全性、免疫原性或效力的资料十分有限。所以，在可选择多种疫苗的地区，应努力做到统一接种程序，各剂次使用同一种疫苗。
7、HPV疫苗的保护效力可以维持多久?
美国疾控中心的数据是6年，而且保护效果并不随着时间的推移而减弱。6年的数据主要是因为该疫苗上市才8年，是否有更长的保护期，甚至终生有效也只有留给时间来回答。
8、HPV疫苗副作用大吗?
HPV疫苗的常见副作用包括：发生注射部位疼痛、发红或肿胀；发热；头痛或感到疲倦；恶心；肌肉或关节疼痛，以上症状都是轻微的。而国外报道的一些有关HPV疫苗副作用而造成瘫痪等严重后果的病例，是罕见现象。
9、打了第一针后，发现怀孕了，会不会对孩子有影响?
没有影响，可以继续怀孕。
10、打了第一针后，怀孕了，后面两针还能不能接着打?
后面两针先暂缓接种，等分娩后再来接种。
接种hpv疫苗固然重要，但是打hpv疫苗并不能一劳永逸，为了我们的健康，打完hpv疫苗后仍需要做定期筛查，去香港新加坡打九价hpv疫苗可以咨询美佳预约网，要知道，疾病的有效预防才能使我们身体健康。
（转自丁香园）