囊卵巢综合征的诊断与治疗：内分泌学会临床
编辑：ddayh.cn
囊卵巢综合征的诊断与治疗：内分泌学会临床实践指南
2014-10-27 中国妇产科网
目的：制定多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）诊断和治疗的实践指南。
参加人员：内分泌学会委任的制定该指南的专家、方法学家和医学作家工作组。
证据：这份循证指南的制定使用证据推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）系统来描述推荐的强度和证据的质量。
共识过程：通过一次小组会议、数次电话会议以及电子邮件通信达成此共识。由内分泌学会和内分泌欧洲学会委员会与成员综述和评论指南初稿。为总结支持证据进行了两个系统评价。
结论：我们建议使用鹿特丹标准来诊断PCOS（下列条件中存在两个即可诊断：雄激素过多，排卵功能障碍或多囊样卵巢）。建立青少年和绝经期妇女PCOS的诊断标准较困难。雄激素增多症在青少年中表现明显，而绝经后妇女缺乏与此一致的表型。评价PCOS女性应排除其他雄激素过多的疾病和子宫内膜癌、情绪障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、糖尿病和心血管疾病的危险因素。激素类避孕药是PCOS患者月经异常和多毛/痤疮的一线治疗药物。克罗米芬是目前不育症的一线治疗药物；二甲双胍有利于纠正代谢/血糖异常和改善月经不调，但在治疗多毛、痤疮或不育上效果有限或无利。激素类避孕药和二甲双胍是青少年PCOS的治疗选择。减轻体重在改善PCOS状态本身的作用不确定，但生活方式的干预对超重/肥胖患者的其他健康益处有利。总体来说噻唑烷二酮具有不利的风险收益比，他汀类药物仍需进一步研究。
【推荐概要】
一、PCOS的诊断
成人PCOS的诊断
我们建议如果符合以下三个条件中的两个可诊断多囊卵巢综合（PCOS）：雄激素过多，排卵功能障碍或多囊样卵巢（PCO）（表1和表2），但需排除与PCOS临床特征相似的其他病因。在所有女性人群中，这些其他病因包括：甲状腺疾病、高催乳素血症和非典型先天性肾上腺皮质增生（由于21-羟化酶缺乏，测定血清17-羟孕酮[17-OHP]水平来诊断）（表3）。在诊治闭经和较严重表型的女性时，我们建议更全面的评价以排除其他原因（表4）
青少年PCOS的诊断
我们建议在月经稀发持续存在的情况下，具有雄激素增多症的临床和/或生化表现（排除其他高雄的疾病后）可诊断青少年PCOS。无排卵症状和多囊样卵巢的形态学改变不足以诊断青少年PCOS，因为他们可能是生殖成熟过程中的常见表现。
围绝经期和绝经期PCOS的诊断
尽管目前没有围绝经期和绝经期妇女PCOS的诊断标准，但是我们建议可依据有充分证据的育龄期长期月经稀发病史和雄激素增多症病史作出多囊卵巢综合征的初步诊断。超声下PCO形态学改变的存在将提供额外的支持证据，尽管这在绝经后妇女中很少出现。
表1.成人多囊卵巢综合征诊断标准概要
工作组建议使用鹿特丹标准诊断PCOS，承认三个标准中的任一标准均有局限（表2）。所有的标准要求排除导致相同症状或体征的其他诊断（在表3中列出）。
所有的分类系统中均包括临床或生化雄激素增多症这一标准。如果临床雄激素增多症以男性化为表现，则不需进行血清雄激素检测来诊断。类似地，当患者具有雄激素增多症的体征和排卵功能障碍时，也不需进行卵巢超声检查。
表2 PCOS主要特征的诊断效力和局限——改编自美国国立卫生研究院循证方法论研讨会
表3，所有女性在作出多囊卵巢综合征的诊断前需排除的其他诊断
表4.依据女性的临床表现要考虑排除的诊断
缩写：DHEAS，硫酸脱氢表雄酮； HA，下丘脑性闭经； hCG，人绒毛膜促性腺激素； MRI，磁共振成像。
此外，还有一些非常罕见的高雄激素性慢性无排卵的原因未列入本表，因为他们太罕见了，但在有合适病史的患者中应考虑这些病因。这些病因包括其他形式的先天性肾上腺皮质增生（如11β羟化酶缺乏症，3β羟类固醇脱氢酶），肾上腺皮质类固醇代谢或活动相关的先天性紊乱（例如，显性/可的松还原酶缺乏，显性脱氢表雄酮磺基转移酶缺乏症，糖皮质激素抵抗），男性化先天性肾上腺皮质增生症，极度IR综合征、药物、波尔图肝分流和性发育障碍。
二、PCOS相关问题和评价
皮肤表现
我们推荐体格检查时应记录PCOS的皮肤表现：终毛生长情况（参见多毛症指南，参考文献1）、痤疮、脱发、黑棘皮病和皮赘。
不育症
PCOS女性无排卵和不育的风险增加；不存在无排卵的情况下，不孕不育的风险不确定。对于所有试图生育的PCOS患者，我们推荐使用月经史来筛查排卵状态。
我们推荐女方患有PCOS的夫妻应排除无排卵以外的不孕不育的原因。
妊娠并发症
由于PCOS女性因肥胖而加重的妊娠并发症的风险增加（妊娠糖尿病、早产、先兆子痫），我们推荐孕前评估体质指数（BMI），血压和口服葡萄糖耐量试验。
胎儿起源
宫内因素对PCOS发生的影响尚无定论。我们认为没有特异的干预措施来预防PCOS患者的后代发生PCOS。
子宫内膜癌
PCOS女性具有子宫内膜癌发生相关的多个高危因素，包括肥胖、高胰岛素血症、糖尿病和异常子宫出血。但是，我们不建议常规采用超声筛查PCOS妇女的子宫内膜厚度。
肥胖
肥胖增加，尤其是腹部肥胖与高雄激素血症和代谢风险增加相关（见心血管疾病预防指南，参考文献2）。因此，我们推荐通过体重指数的计算和腰围的测量来筛查PCOS青少年和妇女的肥胖症。
抑郁症
我们建议通过病史筛查PCOS妇女和青少年的抑郁和焦虑，如果确诊则提供适当的转诊和/或治疗。
睡眠呼吸障碍/阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）
我们建议对超重/肥胖的PCOS青少年和妇女提示OSA的症状进行筛查，在识别症状后，使用多导睡眠监测进行确诊。如果确诊OSA，患者应转诊至提供适当治疗的机构。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
我们建议应意识到NAFLD和NASH的可能性，但不推荐进行常规筛查。
型糖尿病（T2DM）
我们推荐对患有PCOS的青少年和成人女性使用口服葡萄糖耐量试验（OGTT）（使用75克口服葡萄糖负荷试验测定空腹和2小时血糖水平）来筛查糖耐量受损（IGT）和2型糖尿病，因为他们是这些异常状态的高风险人群。如果患者不能或不愿完成OGTT，可考虑进行血红蛋白A1c（糖化血红蛋白，HgbA1c）检测。建议每3-5年进行重复筛查，如果出现如中央肥胖，大幅体重增加，和/或糖尿病症状发展等诸如此类的临床表现则应进行更频繁的重复筛查。
心血管疾病风险
我们推荐患有PCOS的青少年和妇女应进行以下心血管疾病危险因素（表5）的筛查：早发心血管疾病家族史、吸烟、IGT/2型糖尿病、高血压、血脂异常、OSA、肥胖（特别是腹部脂肪增加）
表5.PCOS女性心血管危险分层
有风险——PCOS女性有下列任何风险因素：
肥胖（尤其是腹部脂肪增加）
吸烟
高血压
血脂异常（LDL-胆固醇和/或非HDL-胆固醇增加）
亚临床血管病变
糖耐量受损
早发心血管病家族史（小于55岁男性亲属;小于65岁女性亲属）
高风险——PCOS女性患有：
代谢综合征
2型糖尿病
明显的血管或肾脏疾病，心血管疾病
OSA
高雄激素和多囊卵巢综合征学会以循证医学研究为基础得出以下结论：PCOS女性根据上表所示标准分层为有心血管疾病风险和心血管疾病高风险。
三、治疗
激素类避孕药（HCs）：适应症和筛选
我们推荐HCs（如口服避孕药，贴片或阴道环）作为PCOS月经异常和多毛/痤疮的一线治疗（可同时处理这两个问题，见参考文献1：多毛症指南，推荐2.1.1）
我们推荐通过已建立标准（见表6和参考文献3）来筛选HC使用禁忌。对于PCOS女性，我们不认为任何一种HC组分强于另一种。
此表表明了推荐使用HCs的情况。4种可能的推荐组成从支持使用避孕药的条件1至禁止使用避孕药的条件4的推荐谱。（引自：US Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. MMWR Recomm Rep. 2010;59:1– 86 (3)， with permission. ? Centers for Disease Control and Prevention.）
运动在生活方式治疗中的作用
我们建议对超重和肥胖的多囊卵巢综合征患者使用运动疗法。虽然没有PCOS运动疗法的大型随机试验，但是在普通人群中，运动疗法单独使用或与饮食干预相结合均能减轻体重并减少心血管危险因素和糖尿病的风险。
减轻体重在生活方式治疗中的作用
我们建议超重或肥胖的PCOS青青春女孩和妇女的减重策略以热量限制饮食开始（没有证据表明某种饮食类型更有优势）。减轻体重可能对生殖和代谢功能失调有利。减轻体重可能不足以作为体重正常的PCOS妇女的治疗方式。
二甲双胍的使用
我们不建议二甲双胍作为皮肤症状、预防妊娠并发症、治疗肥胖的一线治疗。
我们推荐患有2型糖尿病或IGT的PCOS患者在生活方式调整失败后使用二甲双胍。对于不能耐受HCs的月经异常的PCOS患者，我们建议二甲双胍作为二线治疗。
不育症的治疗
我们推荐克罗米芬（或类似雌激素调节剂，如来曲唑）作为PCOS患者无排卵性不育的一线治疗。
我们建议使用二甲双胍作为佐剂治疗不育以预防PCOS患者在接受体外受精（IVF）时发生卵巢过度刺激刺激综合征（OHSS）。
其他药物的使用
我们建议不使用胰岛素增敏剂，如肌醇（由于缺乏益处）或噻唑烷二酮（出于安全问题的考虑）治疗PCOS。
我们建议在更多研究证明了良好的风险收益比之前，不使用他汀类药物治疗PCOS的高雄激素血症和无排卵。但是，我们建议具有他汀类药物现有治疗指征的PCOS妇女使用他汀类药物治疗。
青少年PCOS的治疗
我们建议HCs作为青少年疑似PCOS的一线治疗（如果治疗的目标是治疗痤疮，多毛症，或无排卵症状，或防止妊娠）。我们建议以减轻重量为目的的生活方式治疗（热量限制饮食和锻炼）应作为超重/肥胖的一线治疗。如果治疗目标是IGT/代谢综合征，我们建议二甲双胍作为一种可能的治疗方式。使用HC或二甲双胍的最佳持续时间尚未确定。
对于初潮前期伴有高雄激素血症临床和生化证据的青春期提前发育的女孩（即，≥Tanner Ⅳ期乳房发育），我们建议开始使用HCs。
【循证临床实践指南形成的方法】
内分泌学会临床指南小组委员会认为多囊卵巢综合征的诊断和治疗尤其需要实践指南，并委任一个工作组来制订循证推荐。本工作组采用的是证据推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）小组和循证指南制定和实施国际专家组推荐的方法(4)。详细的分级方案的描述已经在其他地方发表(5)。本工作组使用最佳研究证据制定该推荐。同时，工作组使用连贯的语言并对推荐的强度和证据的质量采用了图形化的描述。在推荐的强度方面，强烈的推荐，用“我们推荐（we recommend）”一词和数字1，而弱的推荐用“我们建议（we suggest）”一词和数字2。十字填充的圆形表示证据的质量，如表示极低质量的证据，表示低质量；表示中等质量；表示高质量。工作组相信，如果患者能够接受到根据强推荐提供的医疗服务，平均而言，患者的收益会大于弊端。弱推荐需要更仔细的考虑患者的具体状况、价值观和喜好来决定最佳治疗措施。与每项推荐结合的是证据的说明以及小组成员考虑制定该建议的价值；在某些情况下，有备注，即小组成员对测试条件、定量及监测提供技术建议。这些技术意见反映适用于正在接受治疗的典型个体的最佳证据。通常这种证据来自小组成员的非系统性观察和他们的价值观和偏好；因此，这些备注值得考虑。
内分泌学会为临床实践指南的制定执行严格的利益冲突考查程序。所有工作组成员必须报告所有潜在的利益冲突，在他们被批准担任工作组成员之前要接受考查，并在指南制定期间定期接受考查。在协会理事会批准成员加入指南工作组之前，由临床指南小组委员会（CGS）审查这些利益冲突形式。指南制订的参与者必须包括不存在所在研究物质的利益冲突的大部分个体。有利益冲突的参与者可能参与指南的制定，但他们必须披露所有冲突。CGS和工作组为该指南已审阅所有披露的利益冲突并解决或管理所有确定的利益冲突。
利益冲突定义为来自商业利益的任何数量的酬金，形式包括：赠款；研究支持；咨询费；工资；所有者权益（如股票，股票期权或股权，不包括多元化共同基金）；酬金或用于参与发言者办事处，咨询委员会或董事会的其他款项；或其他经济利益。内分泌学会办公室可提供完整的表格。
这份指南的资助单纯来自内分泌学会，因此工作组未收取任何来自商业或其他实体提供的资金或报酬。
一、PCOS的诊断
成人PCOS的诊断
我们建议如果符合以下三个条件中的两个可诊断多囊卵巢综合（PCOS）：雄激素过多，排卵功能障碍或多囊样卵巢（PCO）（表1和表2），但需排除与PCOS临床特征相似的其他病因。在所有女性人群中，这些其他病因包括：甲状腺疾病、高催乳素血症和非典型先天性肾上腺皮质增生（由于21-羟化酶缺乏，测定血清17-羟孕酮[17-OHP]水平来诊断）（表3）。在诊治闭经和较严重表型的女性时，我们建议更全面的评价以排除其他原因（表4）
证据
多囊卵巢综合征是一种常见的全身代谢紊乱的疾病。其病因复杂，具有异质性，目前了解甚少。目前在使用的PCOS的定义有三种，根据雄激素过多，慢性不排卵及多囊卵巢这些条件的不同来做出诊断（表1）。然而，所有的标准都一致认为PCOS是排除性诊断。所有三种诊断标准都包括高雄激素血症的临床或生化表现，和无排卵(6-9)。鹿特丹标准首次将超声卵巢形态作为诊断标准的一部分(8,9)。
近期美国国立卫生研究院赞助的PCOS循证方法研讨会讨论小组赞同鹿特丹标准，尽管他们确定三个主要特征各有强弱（表2）。这些标准允许PCOS的诊断可以通过临床诊断（基于雄激素过多症临床表现和慢性无排卵的病史），也可以通过雄激素生化测定或卵巢的超声检查来诊断。如果患者临床上已经满足三个标准中的两个，我们不支持必需行雄激素测定或超声的普遍筛查。我们建议对患者满足诊断的特征进行文字记录。我们推荐使用目前鹿特丹标准的描述来记录卵巢形态（至少一侧卵巢有12个直径2～9 mm的卵泡或不存在大于10 mm的优势卵泡的情况下卵巢体积大于10 ml），缺乏基于年龄的标准。
与PCOS相似的功能紊乱相对而言较容易排除；因此，所有妇女应筛查促甲状腺激素，催乳素和17-OHP水平（表3）(10-12)。高催乳素血症可伴有闭经或多毛症(13，14)。甲状腺疾病可表现为月经周期不规则。雄激素过多症的女性应排除非典型先天性肾上腺皮质增生，因为在雄激素过多的患者中有1.5-6.8％的人患有此症(15，16)。在遇到闭经、男性化或体检发现与PCOS不相关，如近端肌肉无力（库欣综合征），或前额突出（肢端肥大症）的女性时，应考虑和排除其他诊断（表4）（16 –20Morse 278, Wange 279, Carmina 13, Nieman 281, Melamed 282）。
价值观和偏好
在基于循证的诊断标准出现之前，我们一直依赖于上述美国国立卫生研究院专家组的推荐。特定表型特征的存在可能导致不同的风险和合并症。例如，雄激素过多症可能与代谢异常密切相关，而月经不规则及PCO形态可能与不育密切相关。当解释已发表的研究时，临床医生应注意进行研究时可能采用的是与他们不同的标准。该委员会指出，围初潮时期或围绝经期女性诊断PCOS存在困难，因为闭经和月经稀发是生殖成熟和衰老的自然阶段，循环中的雄激素和卵巢形态也发生改变。因此，对于这些群体PCOS的诊断我们进行分开讨论。最后，因为存在遗传因素对PCOS起作用的证据并且男性和女性亲属中生殖和代谢异常存在家族聚集性，应采集详细的家族史并对一级亲属进行进一步筛查。
青少年PCOS的诊断
我们建议在月经稀发持续存在的情况下，具有雄激素增多症的临床和/或生化表现（排除其他高雄的疾病后）可诊断青少年PCOS。无排卵症状和多囊样卵巢的形态学改变不足以诊断青少年PCOS，因为他们可能是生殖成熟过程中的常见表现。
证据
所有的PCOS诊断标准均来自成人（表1），而不是青少年。此外，青少年的正常生理可能类似多囊卵巢综合征的症状。在正常成熟过程中月经初潮后月经稀发是常见现象，这于青少年PCOS的表现没有特殊。初潮后第一年内无排卵周期占月经周期的85%，第三年占59％，第六年占25％。无排卵性周期与较高的血清雄激素和LH水平相关(21)。约三分之二的青少年多囊卵巢综合征患者有月经症状，而三分之一的人其月经症状为主要症状，从原发闭经到反复功能失调性出血(22)。因此将持续的月经稀发或闭经作为PCOS的早期临床症状是合适的，特别是月经初潮后持续2年存在(23)。
痤疮是青少年暂时存在但常见的表现；因此，它不应该单独被用于定义青少年雄激素过多症(25)。多毛症可能发展缓慢，因此青少年的多毛症状较成人轻，归因于雄激素过多症的短时间暴露。然而，一项研究显示多毛症是约60％的青少年的主要症状(27)并且可能提示青少年PCOS(28)。
小型的短期的研究表明二甲双胍可恢复肥胖和非肥胖青少年PCOS患者月经的规律性并改善高雄激素血症、IR和糖耐量异常(289-291)。两个青少年PCOS患者使用二甲双胍的连续随机安慰剂对照研究证明二甲双胍改善高雄激素血症、排卵和血脂异常(223)。这些有前景但有限的数据提示，相对成人而言二甲双胍可能更有利于青少年PCOS(292，293)。治疗所需的持续时间尚未确定并且有限的可用的数据相互矛盾。在一项研究中，二甲双胍对月经周期的有益效果可持续至二甲双胍停药后6个月(294)，但在另一项研究中停止服药后3个月效果就消失了(290)。没有关于青少年长期使用的文献。
鉴于有限的数据，有必要依据成人的数据外推来制定青少年的治疗推荐。因此，超重/肥胖的青少年PCOS应推荐生活方式治疗。基于上文所引用的有限研究，也可以考虑二甲双胍治疗。因为生活方式改变和/或二甲双胍可能会增加排卵的次数，而且皮肤表现比较常见，所以对于性活跃的青少年应推荐合适的避孕药。
价值观和偏好
在制定这些推荐时，委员会推荐PCOS的治疗应个体化并权衡一种治疗方法相对于另一种治疗方法的利弊，直到来自执行良好的长期随机对照试验的强有力的证据出现。在推荐青少年PCOS患者使用二甲双胍时，该委员会认为：1）使用二甲双胍和/或改变生活方式及早治疗可能会产生有希望且有预防作用的效果；
2）重点应放在PCOS的治疗上，不仅是因为它是一种激素/生殖障碍，而且是以胰岛素抵抗为特征的代谢不良综合征；3）二甲双胍的安全性及其报告的效果超过了有限的数据。因为青少年激素类避孕药治疗失败的概率较高，并且由于已知的妊娠期间使用抗雄激素药物的致畸性，我们避免对这一人群中提出任何抗雄激素的具体建议；然而，这些试剂可能有益于某些个体。我们注意到对青少年的治疗建议，并不包括性早熟阴毛初现的女孩，因为这个年龄段的风险收益比不确定。