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随着对宫颈癌的研究不断深入，宫颈癌的致病原因已逐渐被人们认识。德国病毒学家豪森(Harald zur Hausen)博士因为发现了HPV和宫颈癌的因果关系而在２００８年获得诺贝尔医学奖。由于找到了宫颈癌的致病原因即高危型HPV持续感染，使宫颈癌成为目前世界上唯一一个可以通过疫苗预防的癌症。世界卫生组织（WHO）建议将9-14岁未发生性行为的女孩作为HPV疫苗的首要接种对象，15岁以上的女性作为次要目标人群 [1]。从２００６年HPV疫苗问世以来，当初那些注射了HPV疫苗的青春期女孩现在已经进入性活跃的年龄。苏格兰真实世界研究显示接种希瑞适 (双价人乳头瘤病毒吸附疫苗)的12-13岁人群的HPV 16/18感染率与未接种人群相比，下降了89%，而HPV 31/33/45感染率下降了85%[2],表明HPV疫苗对于青少年的保护作用非常强。那么，对于已经有了性经历的成年女性，已经感染过HPV，甚至已经出现宫颈病变的患者，再接种HPV疫苗还有保护作用吗？本文将对此进行讨论。

目前学界普遍认为HPV感染的三大危险因素通常与性行为、免疫力及年龄有关。性行为直接为患者提供了接触到 HPV 的机会，个体免疫力低下增加了 HPV 持久感染的可能性，不同年龄段HPV的感染率也不尽相同。中国城市女性HPV感染年龄分布呈双峰型,两个高峰分别是20岁左右和40-45岁 [3],因此成年女性积极预防HPV感染十分重要。大量数据表明，接种HPV疫苗可大大降低HPV感染率，从而降低宫颈癌和癌前病变的发病率。

评价一个疫苗可以从免疫原性、保护效力等指标来看疫苗的有效性，从不良反应的分类和发生率等来看疫苗的安全性。所谓疫苗的有效性是将接种疫苗的人群与未接种疫苗的人群进行比较，看看接种疫苗的人群疾病的发生减少了多少，即疫苗对该疾病的总体保护效力。通过比较接种组和对照组中所有发生Ш级宫颈上皮内瘤变及以上（CIN3+）病变的受试者人数，可以评估HPV疫苗对于宫颈癌的总体保护效力[4]。以进口二价HPV疫苗希瑞适为例，在15-25岁进入研究前90天内无HPV感染证据的人群（TVC人群），它对CIN3+的疾病总体保护效力达93.2%，即接种希瑞适可减少93.2%的CIN3+病变的发生[4]。而免疫原性是指疫苗接种后机体对相应抗原产生的免疫反应，一般以测定接种疫苗后产生的特异性抗体水平来评价 。如果抗体水平高且持续时间长，则疫苗的免疫原性强，持久性好。进口二价HPV疫苗希瑞适含有创新ASO4佐剂，与传统的铝盐佐剂相比增加了一种新的成分——MPL（3-O-去酰基-4’-单磷酰脂A），它可以使疫苗刺激机体产生更快、更强烈和更持久的免疫应答反应，提高机体体液和细胞免疫水平。国外临床研究发现，接种希瑞适的 26-45岁年龄组女性的HPV 16型和18型抗体血清阳转率分别为99.2%和93.7%，随访十年后，所有接种对象HPV 16型和18型 的抗体水平至少是自然感染抗体水平的5.3倍和3.1倍[5]。

成年女性的HPV感染状况可分为以下几种：从未感染过HPV；HPV一过性感染,机体已清除病毒[6]；正在感染HPV，即带毒状态；持续的HPV感染已经导致不同程度的宫颈病变；罹患宫颈病变甚至已经进行了宫颈锥切等治疗。对于上述这几种状况是否还需要注射HPV疫苗呢？研究数据表明成年女性仍可从接种HPV疫苗中获益，获益程度与既往感染和疾病既往史有关。接下来我们分情况来看看。

未感染者接种HPV疫苗的效果以进口二价HPV疫苗希瑞适为例，其全球III期临床试验对26岁以上年龄组女性随访四年发现，HPV 16/18型相关的CIN1+或持续感染降低90.5%[7]。对中国18-25岁TVC阴性人群，希瑞适预防HPV 16/18型引起的CIN2+的保护效力为100%[8]。

曾一过性感染HPV，目前机体已清除病毒的女性数量众多。据统计，有正常性行为的成年女性一生中感染HPV的几率达80%-90%,其中一半是高危型[6]。曾经有过HPV感染的成年女性，尽管约50-80%的患者在HPV自然感染后体内还存在可测定的抗体水平,但自然感染产生的抗体水平不足以对再次感染产生保护作用[5、9]。因此，对于感染过HPV的女性而言，接种疫苗仍可以预防其它型别HPV的持续感染及相关宫颈病变。研究资料显示，对中国18-25岁既往感染过HPV16/18型的人群，希瑞适预防HPV 16/18型引起的6个月持续感染的保护效力为95.5%[10],对26岁以上HPV相关感染或疾病史的人群，希瑞适预防HPV 16/18引起的低级别宫颈上皮内瘤样病变（LSIL）的保护效力为81.9%[7]。所以，对于性活跃或以往暴露过HPV感染的女性，仍然推荐接种疫苗。

对于正在感染HPV的女性，疫苗虽然没有治疗作用，但不会引起疾病进展，也可以一定程度上预防其它未感染型别HPV的持续感染及所致的宫颈病变。临床研究显示，对于中国18-25岁正在感染HPV16/18以外的其他高危型HPV的人群，希瑞适预防HPV 16/18引起的12个月持续感染的保护效力为100%[7]。所以即使患者的HPV DNA检测结果阳性也建议接种疫苗。

对于已经确诊高级别宫颈上皮内瘤样病变（HSIL）患者，宫颈锥形切除术等方式可以有效治疗，但临床资料显示大约7%的女性会在治疗后2年内病变复发[11]。治疗后3个月，大约28%的患者HPV仍然为阳性，且年龄越大持续阳性时间越长[12]。切缘受累和持续HPV感染是公认的复发预测因素，可见此类人群是子宫颈癌的高危人群，因此更需要注意疾病预防。现有研究证据已表明，为患有高级别病变的妇女在治疗后接种HPV疫苗，与未接种疫苗的对照组比较，可减少复发的风险,对于这样的女性，希瑞适预防CIN2+的保护效力为88.2%[13] 。

此外，对于处在特殊时期的成年女性，比如妊娠期、哺乳期、月经期的女性是否可以接种HPV疫苗呢？目前尚无证据表明孕期意外接种疫苗后导致流产或胎儿畸形的发病率升高，但由于缺乏对孕妇的良好对照研究，不建议在孕妇中接种HPV疫苗作为预防措施[14]；从现有数据显示，哺乳期女性接种HPV 疫苗后，母亲和婴儿发生疫苗相关不良事件的风险并未升高。但由于证据不充分，为了婴儿安全，目前不推荐在哺乳期接种HPV疫苗[15]；目前并未发现经期接种疫苗有增加月经异常或卵巢疾病不良事件的风险[14]。

经临床观察，从HPV感染发展到癌前病变再到宫颈癌一般需要长达十几年甚至数十年的时间，这为我们预防、筛查、治疗宫颈癌提供了充分的时间。防治宫颈癌的“三步曲”第一步就是预防HPV感染即接种HPV疫苗；第二步是定期进行宫颈癌筛查，最好是宫颈细胞学和HPV的联合筛查；第三步是早发现早治疗，将宫颈病变消灭在萌芽状态。尽管HPV疫苗在预防宫颈病变中有很好的效果，但就算打了疫苗，也需要定期做宫颈癌筛查。WHO提出接种HPV疫苗和定期宫颈癌筛查是成年女性预防宫颈癌的最佳策略[16] 。