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作者：卓正医疗风湿免疫科余金泉医生
来源：余金泉医学科普公众号
常有狼疮患者（蝶友）问，治疗狼疮，什么是最好的药物？其实，药物就是我们的工具，“工欲善其事，必先利其器”，熟知每个药物，把药物应用好了，在与疾病做斗争的过程中，才能做到“知己知彼，百战不殆”。下面我们就简要逐一介绍系统性红斑狼疮（SLE）治疗过程中常见的药物。
糖皮质激素
糖皮质激素（简称激素）是狼疮治疗中的重要药物，激素和免疫抑制剂在狼疮治疗得到应用之前，狼疮基本处于“无药可医，谈狼色变”的状态，当时，狼疮的5年生存率仅为30%。在激素和免疫抑制剂以及一些新的治疗方案和药物在狼疮正确应用之后，目前狼疮10年、15年存活率已经分别提高到了约90%、80%。
除少部分轻症起病的患者外，几乎大部分的狼疮患者，发病之初初始治疗方案中都包括了激素。激素是治疗SLE的基础药物，但激素的作用主要是抗炎，缓解急性期的炎症，激素的起始剂量不是一成不变的，要根据炎症反应的激烈程度而定：炎症反应激烈者立足于激素为主，增殖性病变、纤维化性病变为主者应立足于免疫抑制剂。
但是，需要指出的是，激素并不是SLE治疗的全程用药，更不是终身用药。由于激素广为人知的不良反应，激素的应用一定是“见好就收”，病情控制了就应该逐渐减停激素，不应该长期依赖激素控制病情。
近年来，大量的研究证明激素是影响狼疮患者长期预后和生存率的独立危险因素，即使是小剂量激素长期应用，也可以引起狼疮患者的累积损伤。2017年著名学者CC Mok教授发表在Lupus（狼疮）杂志上的一项研究也证实了，激素是狼疮患者发生缺血性骨坏死最强的独立危险因素。因此，在临床和血清学指标均控制理想的情况下，应尽可能的减停激素。
羟氯喹
羟氯喹在SLE治疗中的作用越来越被重视，目前认为羟氯喹是狼疮治疗的背景用药，随着研究的深入，发现其有越来越多的作用。比如可以延迟狼疮生存期、可以预防狼疮早起损失、可以减少血栓事件的发生、可以降低脂代谢紊乱、以剂量依赖方式降低糖尿病的发病风险、可以减少感染发生率、可以减少狼疮肾炎缓解后的病情复发、可以减少妊娠期疾病的复发、可以减少异常妊娠的发生，等等。
羟氯喹的眼毒性近年来备受争议，实际上其视网膜损害发生率并不高，多见于长期大量使用的患者。基于使用安全性，建议用药期间每年应进行眼底及视野监测，起始诱导治疗或特殊时期（比如合并SSA/SSB阳性患者妊娠期）应足量应用，病情缓解情况下应当减量使用，作为长期维持治疗应以每日剂量＜5.0mg/kg（实际体重）为宜。
环磷酰胺
环磷酰胺（CTX）是治疗狼疮肾炎的“最强”药物，静脉用CTX至今仍是治疗重症SLE的最有效的药物，必须根据病情严重程度、体质耐受程度、感染风险度等因素，综合决定CTX的不同剂量密度使用方案。
限制CTX应用的是其毒副作用，尤其是卵巢毒性。SLE患者多为育龄期女性，大多后续仍有生育需求，对于病情需要使用CTX的患者，应注意监测卵巢功能（比如优势卵泡发育情况、AMH水平等综合判断）、用药过程注意观察月经情况。其余可能的不良反应，也应注意监测。
笔者的经验，口服CTX起效慢，效能不如静脉CTX，但较快即可达到较大累计剂量，毒副作用相对反而更大。因此，对于育龄期女性诱导缓解期，CTX应选择静脉用药，尽量避免使用口服的CTX。
吗替麦考酚酯
顾忌CTX性腺毒性的重症SLE患者，可考虑使用吗替麦考酚酯（MMF）治疗。MMF治疗SLE的优点主要是没有性腺毒性，剂量2.0g每天的MMF疗效和感染的风险与静脉用CTX的欧洲EULAR方案和美国NIH方案相当。
MMF在欧美推荐的诱导缓解有效剂量应为2-3g每天，亚裔人群则推荐1.5-2g每天。但需要指出的是，临床中，部分患者使用到1.5g每天时，并未达到有效剂量，对于这部分患者，应该增加剂量至2g每天以上，再评估是否为MMF治疗无效。此外，MMF一般分两次服用，以空腹服用效果最佳，这点是临床中不容易被注意到的。
与其他免疫抑制剂类似，MMF应用应用过程应注意监测感染风险，该药对肝肾功能影响一般不大。
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤（MTX）也是治疗SLE的良药。2017年英国风湿病学会（BSR）的指南推荐，对于非肾脏病变的轻度、中度活动SLE患者，诱导治疗阶段可考虑选择MTX进行治疗。实际上，对于轻微肾脏病变的狼疮患者，虽循证医学研究证据稍欠缺，临床体会中MTX诱导治疗效果也不错。对于严重活动或肾脏病变明显的患者，则应考虑选择其他免疫抑制剂，如考虑使用MTX则需要与其他免疫抑制剂联合应用。
MTX对以皮肤损害、关节炎、肌炎、浆膜炎为主的SLE治疗效果好，相比其他更强的免疫抑制剂也毫不逊色。部分患者对口服MTX耐受性不好，对这部分患者可以考虑使用皮下注射剂型的MTX，MTX皮下注射针剂治疗效果远优于口服剂型，且副作用、不良反应、耐受性方面优于口服剂型。使用过程需要注意白细胞、肝功能，部分人有胃肠道反应，偶见肺纤维化。
环孢素
环孢素（CsA）是非细胞毒免疫抑制剂，与MTX或CTX联合使用可以显著提高MTX或CTX的疗效，而且CsA在减轻狼疮肾炎蛋白尿&血液系统损害方面有优势。但是，CsA不要单独使用，因为其停药时如果没有应用其他免疫抑制剂控制 病情容易出现病情迅速反跳的情况。使用过程需要注意肝肾功能、血压、尿酸、血钾等，感染方面副作用同其他免疫抑制剂。
来氟米特
来氟米特主要应用于轻中度活动狼疮病人或较轻的狼疮肾炎病人，疗效不及CTX/MMF。在狼疮肾炎应用中，使用剂量为每日口服20-40mg。其副作用及使用监测事项与MTX类似。需要指出的是，来氟米特具有胎儿致畸作用，且停药后尚可在体内存留较长时间，因此，如有备孕需求，应使用消胆胺进行洗脱，洗脱后停药满半年方可备孕。
硫唑嘌呤
硫唑嘌呤在SLE治疗中疗效不及CTX/MMF，尤其在控制肾脏和神经系统病变效果方面，但对于浆膜炎、血液系统损害、皮疹等方面效果尚好，还可起到激素递减剂的作用。
其常见副作用包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等。少数对硫唑嘌呤敏感者用药4周左右可出现严重脱发和造血危象，粒细胞缺乏症/血小板减少症，以至于威胁生命，而这部分患者常携带TPMT突变基因，因此，在考虑选择硫唑嘌呤进行治疗前，应进行TPMT基因筛查以确保用药安全。
他克莫司
他克莫司与CsA同属钙调磷酸酶抑制剂，但效果较CsA更强。对于CTX或MMF不耐受或疗效不佳的患者，可以考虑使用他克莫司治疗；以膜性肾病为表现或持续大量尿蛋白的患者，可考虑使用他克莫司治疗；对于V型狼疮肾炎，他克莫司往往也有较好的效果。
他克莫司的感染风险评估同其他免疫抑制剂，用药过程注意需要监测血药浓度调整药物剂量，此外用药过程需监测血常规、肝肾功能、电解质、血糖，监测血压。偶见有神经、肌肉损害报道，虽发生概率低，但如用药过程患者出现相应症状，应注意这方面不良反应的可能。
沙利度胺
沙利度胺在SLE中作为免疫调节剂进行应用，对于SLE口腔溃疡有特效，对皮疹尤其盘状红斑疗效较好。沙利度胺有明确的胎儿致畸作用，因此，用药期间（从治疗前4周到治疗停止后4周内），所有育龄期女性/所有有生育计划男性均应严格避孕！需停药1个月或最好更长时间，方可考虑备孕事项。此外，也许留意用药过程外周神经炎不良反应。虽无充分的文献报道，但临床用药过程尚可观察到沙利度胺对女性月经的影响，但这种影响常随着减停药物可恢复，不对卵巢造成实质性的损害。
狼疮临床表现变化多端，异质性极高，因此临床中也更强调基于循证医学的个体化治疗。狼疮的治疗并没有一成不变普遍适用的治疗方案。对于大部分狼疮患者，依照指南推荐进行治疗即可取得较好的治疗效果，其关键点是早诊断、早治疗。临床中，也有部分患者依照常规方案并不能获得较好的治疗应答，这种情况并不少见，比如尿蛋白反复，或者长期治疗病情未能缓解，或者育龄期女性长期治疗未能达到备孕条件等等，对这部分患者，在笔者看来，其治疗极具艺术性，非常考验医生的治疗技巧。应充分的认识每个药物的优点和潜在的不良反应，针对患者的特殊临床情况以及个体化需求，采取联合治疗策略，其中大部分通过调整，可以达到较好的治疗预期。
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