健康知识库
EGFR各种突变的解读和药物选择
编辑：ddayh.cn
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邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International? Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
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肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。
有人说，“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是：女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。
| EGFR敏感突变靶点介绍 | 可用靶向药物 |
| 19Del 21858R 20A763_Y764insFOEA | 一代靶向药?吉非替尼?厄洛替尼?埃克替尼 二代靶向药?阿法替尼?达可替尼 三代靶向药?奥西替尼 |
| EGFR罕见突变靶点介绍 | |||
| Exon | Category | Mutation | 推荐靶向药物 |
| 18 | Del18 E709X G719X | delE709-T710insD E709K G719A | 阿法替尼 达可替尼 |
| 19 | Ins19 Ins19 | 1744-K745insKIPVAI K745-E746insTPVAIK | 阿法替尼 |
| 20 | Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 Ins20 S7681 T790M T790M | Y764-V765insHH M766-A767insAI V769-D770insASV D770-N771insNPG D770-N771insSVD H773-V774insH S7681 T790M+delE746-A750 T790M+858R | 波奇替尼 阿法替尼 奥西替尼 |
| 21 | L861Q | L861Q | 阿法替尼 奥西替尼 |
盲吃靶向药物是不推荐的，不仅浪费钱，还耽误患者的最佳治疗时机。目前EGFR基因检测的方法包括穿刺组织学检测或者抽血检测，使用二代测序的办法就可以准确检测EGFR的突变类型。
一代靶向药 吉非替尼（易瑞沙）2280元/盒（10片/盒，一个月3盒），每月6840元。
二代靶向药 阿法替尼 2300元/盒（7片/盒），每月10000元。
三代靶向药 奥西替尼（泰瑞沙）15300元/盒（30片/盒，一个月用量）。
对于肺腺癌EGFR突变的患者来说，三代靶向药奥西替尼应该不会陌生。因为很多患者都知道一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼耐药后，会重新取组织或者血液做基因检测，如果出现EGFR T790M突变会选择三代靶向药奥西替尼继续口服。对于，现在肺癌EGFR突变的患者，一线就选择奥西替尼，总生存期延吗？会不会被提前使用？如果耐药这么办？毕竟相对于一代靶向药（2000+元），奥西替尼价格太贵（15000元/月）。带着这样的疑问，邱医生将会逐一解答。
2017年ESMO公布了FLAURA研究结果：三代靶向药奥希替尼VS一代靶向药（吉非替尼或者厄洛替尼）一线治疗EGFR突变的肺癌，结果显示：奥西替尼对于吉非替尼或者厄洛替尼延长了八个月的无进展生存期（PFS）（18.9 vs 10.2个月）！随后，美国获批了奥西替尼作为EGFR突变肺癌的一线治疗。
但是，仅有无进展生存期（PFS）的延长，没有总生存期（OS）的延长，是远远不够的。最新的FLAURA研究没有让我们失望，总生存期（OS）结果显示，奥希替尼一线VS吉非替尼或厄洛替尼T790M耐药后使用奥西替尼（预估中位OS为41.4 vs 30.6个月），具体数据已今年的ESMO为准。为什么会出现这样的结果？因为一代耐药后出现T790M突变的人数大概只有25%，也就是一代耐药后四分之一的人可以使用三代靶向药，其余患者需要使用化疗等其他治疗手段。
奥西替尼副作用小，在FLAURA研究中奥希替尼的安全性比1代靶向药好（3级及以上AE：奥希替尼34% vs 1代药45%，AE导致的永久停药率：奥希替尼13% vs 1代药18%）。
很多靶向药对脑转移束手无策，奥西替尼却可以！
在FLAURA试验中，对于CNS（中枢神经系统）转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，为15.2m vs 9.6m。
所有556例患者出现脑转移进展（包括新发及已知脑转移）的发生率分别为奥希替尼组6%及1代TKI组15%，两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（1代TKI组）的脑转移患者。
总结一下，对于EGFR敏感突变的患者，一线选择奥西替尼是最佳的。但是，费用太高，怎么办？邱医生来支招！参加国产三代靶向药的临床试验！
? ?试验标题:
? ?9291类似药YK-029A片对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌的I期临床研究
? ?对经既往EGFR-TKI治疗后由T790M基因突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌
试验目的：
主要目的是评估9291类似药YK-029A片的安全性和耐受性
试验信息?
试验分类? ? ? ? ? ?安全性和有效性
试验分期? ? ? ? ? ??I期
设计类型? ? ? ? ? ??单臂试验
随机化? ? ? ? ? ? ??非随机化
盲法? ? ? ? ? ? ? ? ?开放
试验范围? ? ? ? ? ??国内试验
主要入选标准
1.18-65岁，EOCG 0-1
2.第一代或二代EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼等）半年以上，目前药物已经失效，T790M阳性的患者
3.有可测量病灶（病灶＞1cm或淋巴结短径＞1.5cm）
需提供资料：病理检查报告，基因检测，CT报告单（用药期间有缓解），出院记录，购药记录，查血单子等。
EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变，罕见突变使用靶向药物治疗疗效优于不用靶向药物，罕见突变使用目前靶向药物不如敏感突变。但是，很幸运的是，目前有了罕见突变靶向药的临床研究（肺癌顶级专家周彩存教授推荐）。
国内相关临床试验
试验题目
马来酸苏特替尼胶囊治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（仅限非耐药性罕见EGFR 突变，包括 L861Q、G719X 和/或 S768I）的探索性临床研究。
适应症
局部晚期或转移性非小细胞肺癌（仅限非耐药性罕见EGFR突变，包括L861Q、G719X 和/或S768I）
试验目的
初步探索马来酸苏特替尼胶囊治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者【仅 限非耐药性罕见表皮生长因子受体（EGFR）突变，包括L861Q、G719X和/或S768I】 的有效性和安全性。
试验设计
试验分类： 安全性和有效性
试验分期： IIa期
设计类型： 平行分组
随机化： 随机化
盲法：?开放
试验范围：?上海市肺科医院
入选标准（部分）
?(1) 年龄18 ~ 75（含18、75）周岁，性别不限。?
(2) 经病理组织学和/或细胞学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者。
(3) 患者的EGFR具有L861Q、G719X、S768I突变中的一种或几种，且不具有T790M原 发性（primary/de novo）突变、20号外显子插入突变、L858R突变。例如：如果患者的 EGFR具有L861Q、G719X和/或S768I突变，以及L858R突变，那么该患者不可以入组； 如果患者的EGFR具有L861Q、G719X和/或S768I突变，以及19号外显子缺失突变，那 么该患者可以入组。?
(4) ECOG体力评分为0、1或2分。
(5) 预期生存时间>3个月。
(6) 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶。?
(7) 有足够的血液系统功能、肝功能、肾功能和凝血功能： ? 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L；
总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN），丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN，天冬氨酸 转氨酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移患者ALT≤5.0×ULN，AST≤5.0×ULN）； ? 肌酐≤1.0×ULN，或者肌酐清除率≥60mL/min（采用Cockcroft-Gault方法）； ? 国际标准化比值（INR）≤1.5。
(8) 有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90 天内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在入选前7天内 的血人绒毛膜促性腺激素（HCG）妊娠检查必须为阴性；男性患者在首次给药至末次 给药后90天内不能进行精子捐献。
(9) 所有患者必须在开始接受任何本试验规定的检查之前对本研究知情，并自愿签署 经伦理委员会批准的书面知情同意书（ICF）。
1)?基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以泰瑞沙联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变，可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物，以及适当空窗，等耐药基因丢失后，寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。
2) MET扩增，可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3)基因检测HER2突变，可以选择吡咯替尼、波奇替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4)当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。
5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择奥西替尼联合依托泊苷。
补充：四代靶向药也在研发当中，正大天晴公示，可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。这意味着，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了3代TKI奥希替尼耐压后，无药可用的困境或将得到解决。关注邱医生公众号，可以了解四代靶向药入组情况。
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