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一、简要病史

2017年6月确诊中央型非小细胞肺癌伴纵隔淋巴结转移，同一时间做肺癌8大常见驱动基因检测，结果阴性。接着化疗6次加质子重离子28次治疗，肿瘤由6.1cm到1.3cm，接着空窗观察。

2019年1月，原发灶和纵隔淋巴结增大，锁骨淋巴结转移。再做肺癌8基因检测，结果仍为阴性。接着用k药加白蛋白紫杉醇，用6次后出现免疫性肺炎停药，激素加抗生素治疗一周肺炎症状好转。免疫加化疗停药1个月后肿瘤进展迅速，直径由原来的3.1cm到4.2cm。

患者自行加入细胞疗法(具体不详）治疗2个月，发现颅内新发0.4cm的病灶，疑似转移瘤。继续回医院用免疫加安罗一个疗程。

回医院后，用3个月前的锁骨转移淋巴结穿刺的白片在然石公司又做了NGS大panel基因检测,有EGFR 突变，肿瘤TMB= 23.93，属于微卫星稳定型。

病理结果及复查结果如下：

图1. 病理形态与免疫组化结果

图2. 免疫治疗K药见白蛋白紫杉醇治疗后疾病进展

图3. 肺癌八大驱动基因检测结果

图4. NGS大panel 检测结果01

图5. NGS大panel 检测结果02

图6. TMB和MSI

图7. 患者癌组织PD-L1免疫组化结果（阴性）

三、目前得到的治疗方案：1、K药加安罗替尼；2、使用EGFR突变相关靶向药物。

四、问题与NGS报告简要分析

问题：针对患者的基因突变谱，以上两个治疗方案是否达到最优化？

针对以上问题及NGS报告，我们重新梳理一下这份NGS报告中蕴涵可能的治疗线索。事实上：

1、从免疫组化结果（CK5/6+,TTF1/NapsinA/P40 阴性）与基因变异谱来看，推测这个中央型肺癌极可能是低分化腺鳞癌，鳞癌成分不少（尽管P40阴性）。

2、这是RAD51D/STK11/NF1等抑癌基因群共同灭活后驱动的肿瘤，因此治疗上也需要围绕着一群基因来做文章才行。

3、患者TMB高，主要是因为DNA损伤修复通路关键基因突变造成，尽管这个现象似乎适合PD1抗体等免疫治疗药物，但由于存在STK11灭活突变，PD-L1表达水平下调，使gamma干扰素通路功能下降，这个改变完全抵消了TMB带来的优势，至少在KRAS突变的肺癌中，这样的基因背景使免疫治疗耐药，因此理论上患者已经不适合免疫治疗。

图8. KRAS突变肺癌中，STK11突变导致PD-1抑制剂耐药（Cancer Discov. 2018; 8(7): 822–835.）

KRAS?is the most common oncogenic driver in lung adenocarcinoma (LUAC). We previously reported thatSTK11/LKB1(KL) orTP53(KP) co-mutations define distinct subgroups ofKRAS-mutant LUAC. Here, we examine the efficacy of PD-1 inhibitors in these subgroups. Objective response rates to PD-1 blockade differed significantly among KL (7.4%), KP (35.7%), and K-only (28.6%) subgroups (P<0.001) in the SU2C cohort (174 patients) withKRAS-mutant LUAC and in patients treated with nivolumab in the CheckMate-057 phase 3 trial (0% vs 57.1% vs 18.2%, P=0.047). In the SU2C cohort, KL LUAC exhibited shorter progression-free (P<0.001) and overall survival (P=0.0015) compared toKRASMUT;STK11/LKB1WTLUAC. Among 924 LUAC,STK11/LKB1alterations were the only marker significantly associated with PD-L1 negativity in TMBIntermediate/HighLUAC. The impact ofSTK11/LKB1alterations on clinical outcomes with PD-1/PD-L1 inhibitors extended to PD-L1-positive NSCLC. InKras-mutant murine LUAC models,Stk11/Lkb1loss promoted PD-1/PD-L1 inhibitor resistance, suggesting a causal role. Our results identifySTK11/LKB1alterations as a major driver of primary resistance to PD-1 blockade inKRAS-mutant LUAC。（Cancer Discov. 2018; 8(7): 822–835.）

图9.STK11/LKB1缺失通过STING途径影响肺腺癌组织中PD-L1表达（Cancer Discov. 2019 ;9(1):34-45）

KRAS-driven lungcancersfrequently inactivateTP53and/orSTK11/LKB1, defining tumor subclasses with emergingclinicalrelevance. Specifically,KRAS-LKB1(KL)-mutant lungcancersare particularly aggressive, lack PD-L1, and respond poorly to immune checkpoint blockade (ICB). The mechanistic basis for this impaired immunogenicity, despite the overall high mutational load ofKRAS-mutant lungcancers, remains obscure. Here, we report that LKB1 loss results in marked silencing of stimulator of interferon genes (STING) expression and insensitivity to cytoplasmic double-strand DNA (dsDNA) sensing. This effect is mediated at least in part by hyperactivation of DNMT1 and EZH2 activity related to elevated S-adenylmethionine levels and reinforced by DNMT1 upregulation. Ectopic expression of STING in KL cells engages IRF3 and STAT1 signaling downstream of TBK1 and impairs cellular fitness, due to the pathologic accumulation of cytoplasmic mitochondrial dsDNA associated with mitochondrial dysfunction. Thus, silencing of STING avoids these negative consequences of LKB1 inactivation, while facilitating immune escape. SIGNIFICANCE: OncogenicKRAS-mutant lungcancersremain treatment-refractory and are resistant to ICB in the setting of LKB1 loss. These results begin to uncover the key underlying mechanism and identify strategies to restore STING expression, with important therapeutic implications because mitochondrial dysfunction is an obligate component of this tumor subtype（Cancer Discov. 2019 ;9(1):34-45）.

4、EGFR的低频突变，现在用EGFR抑制剂获益不大, 可以不作为目前主要打击的对象。但随着治疗时间的延长，这些克隆可能会得到富集，会成为下个治疗的节点。

5、从目前整个突变谱来看，患者也适合铂类化疗和PARP抑制剂如奥拉帕利、尼拉帕利，因为除了RAD51、TP53 外，SLX4、ATR、DDR2、ERCC5等DNA损伤修复通路关键基因高频突变（归类为意义未明，需要进一步核对），但铂类化疗副作用不小。

6、针对NF1和STK11灭活突变最好的药物应该是曲美替尼、司美替尼和依维莫司或替西罗莫司，但这些药无法恢复STK11蛋白的正常结构，免疫耐药依然存在。

7、FLT1、SMO、KMT2D等突变都有可能富集耐药克隆，这将是下一步要对付的敌人，这也是未来需要测序解决的。

8、患者在第二次复发转移时仅仅做肺癌8大基因检测，获得阴性结果，显然是缺乏专业指导和浪费了标本。

这就是这个患者NGS报告背后的含义。靶向药物和免疫治疗成本很高，如不精细分析NGS检测报告，读懂其中信息的含义，治疗上只能是事倍功半！

最后愿患友身边的幸运之树??永远枝繁叶茂！??????

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