健康知识库

肺癌是目前发病率最高的癌症，2018 年诊断为肺癌的人数约为200 万人，因肺癌而死亡的人数约为176 万人。非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC) 是原发性肺癌中最常见的类型，占肺癌的85% ～ 90%。通过传统的治疗包括手术、化疗、放疗等治疗，肺癌患者五年生存率不足21%。近年来随着靶向及免疫治疗的兴起，非小细胞肺癌患者五年生存不是梦。今日给大家具体介绍一下免疫检查点抑制剂 ( immune checkpoint inhibitor，ICI)在?NSCLC 中治疗标志物的选择及常见抑制剂的临床疗效和相关不良反应处理。

对免疫治疗效果好的人群主要有如下的特点：

（1）PD-L1表达高，PD-L1表达＞1%即可用，PD-L1表达＞50%疗效更好；

（2）肿瘤基因突变负荷TMB高，TMB＞20/Mb疗效好；

（3）肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润，也就是所谓的TIL高；

（4）微卫星高度不稳定即MSI-H;

（5）POLE或POLD1突变

（6）患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等。

对免疫治疗效果不好的人群主要有如下的特点：

（1） 携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的患者，可能对PD-1抑制剂天然耐药。

（2）伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变，使用PD-1抑制剂，可能发生爆发进展。

1、免疫治疗单药或联合化疗NSCLC；

（1）2019年，FDA批准Pembrolizumab单药用于一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 患者，尤其是PD-L1 高表达人群。

（2）2018年8月， FDA批准nivolumab与培美曲塞和铂类化疗联用，在无EGFR?和?ALK基因变异的患者中，一线治疗转移性非鳞状NSCLC。

2018 年10月，FDA批准nivolumab联合标准化疗一线治疗鳞状 NSCLC。

（3）2019年，FDA批准Atezolizumab联合化疗用于转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线疗法，患者无EGFR或ALK突变。

2、免疫治疗联合放疗治疗NSCLC；

PACIFC研究共入组713例局部晚期不可切除的NSCLC患者，结果表明同步放化疗后durvalumab巩固治疗组TMDD和PFS分别为23.2个月和16.8个月，mOS较安慰剂组也显著改善（NR?vs.?28.7），且毒副反应可耐受。

基于此研究，美国FDA已经批准durvalumab用于局部晚期 NSCLC患者同步放化疗后的维持治疗。在时间窗的选择上，目前研究认为放疗产生的免疫效应至1周后会大大减弱，PD-L1于放疗中或放疗后立即使用为最佳时机。

3、免疫治疗联合靶向治疗NSCLC；

ICI联合EGFR-TKI治疗多项临床试验显示，驱动基因突变的肺癌既不适合单独ICI，也不适合ICI联合TKI，初治EGFR突变肺癌患者，靶向治疗仍是第一选择。携带驱动基因突变的患者，ICIs联合TKI疗效不确切， 且安全性令人堪忧，需要进一步研究内在机制及有效的标志物，以筛选可能获益于联合治疗的人群。

4、免疫治疗联合抗血管生成治疗NSCLC;

?IMpower150研究评估atezolizumab联合贝伐珠单抗/化 疗治疗治疗初治IV期非鳞NSCLC的疗效和安全性，研究显示，在不同亚组患者中，atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇相比于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，均显示出可控的安全性，以及良好的抗肿瘤活性，为晚期非鳞 NSCLC一线治疗提供了新的治疗选择。JVDF研究探索了 ramucirumab联合pembrolizumab治疗晚期NSCLC等实体瘤的疗效，30%的NSCLC患者达到客观缓解，安全性可控。

5、PD-1单抗和CTL A-4单抗治疗NSCLC;

?Check Mate 227研究结果证实，对于晚期肿瘤突变负荷高（TMB≥10 mut/Mb）的NSCLC患者， 一线nivolumab+ipilimumab的治疗疗效优于铂类为基础的双药联合化疗，ORR分别为45.3%和26.9%，并显著延长患者的mPFS（7.2个月?vs.?5.5个月，HR=0.58，P<0.001）。

2019年世界肺癌大会公布的IIIb期/IV期CheckMate 817研究数据显示，采用固定剂量nivolumab+低剂量ipilimumab一线治疗晚期NSLCC，总体患者mPFS为6个月，ORR为35%。上述2项 研究结果显示，nivolumab+ipilimumab双免疫联合方案治疗NSCLC持久有效，且安全性较好。

免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫“免疫相关不良事件”（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）。大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件，大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。

常见的不良反应包括：皮肤毒性（斑丘疹和瘙痒）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退。分为四级，分别采用不同的治疗方式。

·????1级不良事件，对症处理，不推荐使用糖皮质激素，可以继续使用免疫治疗；

·????2级不良事件，局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素（0.5-1mg/kg/d），可以继续使用免疫治疗；

·????3级不良事件，静脉使用1-2mg/kg/d强的松，连续使用三天后，症状缓解，强的松剂量减半，如果症状没有缓解的患者，可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗，此时应暂停免疫治疗，后期是否继续使用免疫治疗，要谨慎；

·??? 4级不良事件静脉使用强的松1-2mg/kg/d联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗，若症状缓解，逐渐减量至1mg/kg/d维持，后逐步减量，6周左右减量至停药，后期永久停用免疫治疗。

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