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纵行黑甲 (longitudinal melanonychia, LM) 是临床常见的甲病, 是指 (趾) 甲上出现黑色、褐色、棕色或者灰色的纵行线状、条状、斑块状色素斑。在病理上LM可分为良性的色素痣、雀斑样痣、黑色素沉积以及恶性的黑色素瘤, 良性的色素痣可恶变为恶性的黑色素瘤。良性和恶性纵行黑甲之间不易区分, 且易与其他原因导致的黑甲 (melanonychia) 混淆, 临床上容易误诊。
引起纵行黑甲的主要原因: (1) 甲下雀斑样痣、色素痣、黑色素瘤; (2) 药物 (包括化疗药物、抗凝药物、抗疟药、水银等[1,2]) ; (3) 甲外伤[3]; (4) 非特异性炎症; (5) 全身系统疾 (Addison病、库欣综合征、Peutz-Jeghers综合征、肢端肥大症) 等。临床患者有无甲真菌病史、服药史、甲外伤史、黑甲发病年龄、生长速度、有无畸形生长, 颜色有无明显变化都是纵行黑甲重要的诊断以及鉴别诊断信息。
纵行黑甲的临床特点为一个或多个正常指 (趾) 甲出现规则或者不规则条带状、三角形或者斑片状色素斑。色素斑可呈灰色、棕褐色以及黑色, 颜色均匀或者深浅不一, 有时可伴随指 (趾) 甲开裂毁损。甲下雀斑样痣以及甲母痣多为形状规整, 颜色均匀的灰色、棕褐色纵行色素斑;而在临床上, 色素斑宽度>3 mm或者指甲的1/3、色素斑边界不清、颜色深浅不一或呈深黑色、甲营养不良开裂均被视为疑似恶性病变的临床表现。
部分纵行黑甲患者可在黑甲局部甲襞、指尖、侧边甲廓出现青色、棕色、黑色外延性色素斑, 即甲周哈钦森征。Kawabata等[4]用皮肤镜观察甲周哈钦森征, 他们发现在镜下皮损由多条线状放射样色素斑聚集形成。色素斑呈束状或者灌木丛样排列较为整齐的皮损多为良性病变, 而排列不规则的皮损多为恶性病变。多数人认为甲周哈钦森征亦是恶性纵行黑甲的高危表现, 当出现甲周哈钦森征时, 需要进行甲下及甲周的组织病理检查。有时甲周色素沉着可见于甲周Bowens病或假哈钦森征, 需要鉴别。
为了对纵行黑甲进行初步良性病变和恶性病变的鉴别诊断, Levit等[5]在2000年提出了甲下恶黑ABCDEF诊断方案:A:年龄50~79岁、非洲、美洲土著及亚洲人;B:宽度>3 mm、边界不清;C:黑甲表现有变化;D:累及部位拇指>趾>其他趾指;E:甲周受累 (哈钦森征) ;F:阳性家族史或个人史。ABCDEF诊断方案仅能提供初步诊断和活检指征, 并不能作为确诊依据。
甲板的皮肤镜检查是一种非侵袭性、无创性检查。可以进一步诊断纵行黑甲。皮肤镜可分为偏振光型和浸润型。浸润型皮肤镜需借助媒介凝胶 (如超声用凝胶) 或者油剂接触甲板折射光线进而观察, 而偏振型皮肤镜无需接触甲板亦无需媒介凝胶及油剂直接观察[6]。借助皮肤镜, 可将纵行黑甲的镜下表现分为以下几种: (1) 镜下局部可见由多条宽度均匀, 颜色一致、排列整齐的浅灰色纵线所组成的灰色纵行斑块, 即灰色模式。此种表现大多由于甲基质黑素细胞活跃所致, 常见于药物及深肤色人种的色素沉淀; (2) 镜下可见由多条棕褐色平行纵线组成的深棕色甚至黑色纵行斑块, 这些平行纵线可颜色深浅不一, 宽窄各异, 中间可见散在团状色素沉着, 即规则棕色模式, 多见于甲下色素痣以及甲下雀斑样痣等良性病变; (3) 镜下可见由多条颜色深浅不一, 宽窄各异, 排列杂乱无章的褐色至黑色纵线或色素斑构成的黑色纵行黑甲, 其边缘模糊浸润, 即不规则模式, 多见于甲下恶性黑色素瘤。
当发现甲周哈钦森征时, 需要进行病理活检。在手术过程中可进行甲基质以及甲床的皮肤镜检查界定手术范围[7]。因偏振光型皮肤镜无需接触皮损, 故在甲基质及甲床检查中首选。甲板附着时无法清晰观察甲基质及甲床皮损, 应当在对患指 (趾) 末梢组织麻醉后, 将甲板下压, 并将近端1/3或者全甲板从甲床上分离, 完全暴露甲床及甲基质。甲床或者甲基质的皮肤镜表现相似, 但更为复杂些, 可分为4种表现[8]: (1) 规则灰色模式:镜下可见颜色均匀、排列规律灰色纵线, 多由于基底层黑素细胞功能活跃, 产生黑素分布于基底层; (2) 规则棕色模式:镜下可见颜色均匀、排列规律棕褐色条纹, 基底层黑素细胞良性增殖, 产生大量黑素; (3) 规则棕色模式伴水珠及斑疹色素沉着:镜下可见颜色均匀、排列规律棕褐色条纹伴有水珠样或者斑疹样色素沉着, 水珠样色素沉着多于痣细胞巢形成有关, 而斑疹样色素沉着是在痣细胞巢形成基础上伴大量黑素沉积, 并可以遮盖痣细胞巢; (4) 不规则模式:镜下可见颜色深浅不一、排列杂乱、边缘模糊的深褐色、黑色色素斑, 此种模式大多为异形细胞无序增殖, 有时亦可观察到水珠样及斑疹样色素沉着。近来又发现了一些新的甲基质以及甲床的皮肤镜新模式:单一球状色素沉着:组织病理提示甲下噬黑素细胞增多;仅有黑素细胞活化亦可出现规则棕色模式伴斑疹色素沉着;甲下蓝痣可表现为不规则模式[9]。
皮肤镜在黑甲和纵行黑甲的鉴别诊断中起到很重要作用, 我们可以通过甲板、甲床以及甲基质的皮肤镜表现对黑甲的良性或者恶性进行初步的鉴别诊断。Nilton等[10]认为虽然需要手术, 甲床和甲基质的皮肤镜检查较甲板的皮肤镜检查在鉴别良恶性皮疹更为准确, 能够提供更多的诊断信息。
大多儿童出现的纵行黑甲多为良性病变, 如甲母痣、甲下雀斑样痣甚至慢性非特异性炎症, 其中甲母痣比例最高, 但依然有罕见确诊为恶性黑色素瘤的儿童患者[11,12], 所以我们应当重视儿童纵行黑甲, 仔细观察其临床以及皮肤镜特点。韩晓峰等[13]对50例纵行黑甲患儿在术前进行甲板皮肤镜诊断, 并予以其中42例甲板非灰色模式患儿行组织病理活检, 在术中进行甲基质及甲床皮肤镜诊断, 结果显示:甲板皮肤镜表现为棕色模式的病例, 其甲床和甲基质的皮肤镜表现可为规则棕色模式伴或不伴水珠及斑疹样色素沉着, 组织病理诊断为:雀斑样痣以及甲母痣, 和成人类似。Jungyoon等[14]回顾163例儿童纵行黑甲患者, 其中58例确诊甲母痣。他们发现相较于成人甲母痣, 儿童甲母痣的宽度、是否存在哈钦森征均无明显统计学差异;但儿童甲母痣的颜色更深并更容易出现色素不均匀的表现 (P<0.001) ;更易出现三角形黑斑 (P=0.004) 以及假哈钦森征 (P=0.004) ;皮肤镜下儿童患者更易观察到团状色素沉着 (P=0.004) 。
虽然我们有皮肤镜, 有甲下恶黑的ABCDEF诊断标准, 但组织活检依然是纵行黑甲诊断的金标准[15]。在临床上我们在详细地询问患者病史、仔细地观察患者的临床症状以及进行皮肤镜检查后, 依然要对可疑的黑甲患者进行甲基质及甲床组织活检, 以避免误诊和漏诊。Braun等[2]认为出现以下情况时需进行组织病理检查: (1) 40~60岁单独的一个指 (趾) 突然出现的孤立性的甲下色素斑; (2) 既往有纵行黑甲病史, 突然有新发黑甲; (3) 纵行黑甲颜色加深, 色素斑增宽, 靠近甲基质色素斑浸润生长, 边界不清; (4) 拇指、食指和大脚趾出现的后天性纵行黑甲; (5) 指甲外伤后出现, 并已排除甲下出血的纵行黑甲; (6) 既往有黑色素瘤病史的患者出现新发黑甲; (7) 甲营养不良合并纵行黑甲, 包括指甲部分或完全与甲板分离; (8) 甲周出现哈钦森征。
临床上, 是否进行组织活检亦需要征求患者主观意见。有时皮疹的临床表现并没有明显的活检指征, 但患者较为焦虑或者担心时, 亦需要进行组织活检。
当决定进行组织活检时, 我们应当选择检出率高并损伤尽量小的术式。Jellinek[16]曾提出纵行黑甲组织活检术式选择方案:宽度未超过1/2甲的纵行黑甲可行局部甲床及甲基质组织活检:当色素斑宽度<3 mm时, 可用环钻切除;当色素斑宽度>3 mm时, 行甲基质切削活检;对于面积较大高度怀疑侵袭性黑色素瘤的纵行黑甲应当彻底切除皮损。Nilton等[10]则认为甲基质切削活检检出率高, 可有效避免术后甲营养不良, 是多数有明确组织活检指征的病例的最佳选择。
甲的组织病理表现类似于身体其他部位皮肤, 但亦有一些独特的组织病理表现:甲基质局部的黑素细胞密度较身体其他部位皮肤明显降低, 约为200个/mm2[17]。黑素细胞在正常甲基质中不易发现, 大多位于甲基质近端基底层, 而其中产生黑素小体的黑素细胞大多位于甲基质远端, 且只占局部黑素细胞总数的50%;甲床处的黑素细胞极少产生黑素颗粒, 所以起源于甲床部的黑色素瘤有时并没有很深的色素沉积[18]。
由于HE染色中, 黑素细胞以及黑素小体不易观察, 所以可行免疫组化染色或者银染色 (Fontana-Masson染色) 。免疫组化染色对于量化上皮中黑素细胞很有帮助, 特别是位于色素较深处。MITF和SOX-10染色可见黑素细胞染成红色, 效果理想。S-100蛋白染色可能会低估黑素细胞数量;Melan-A可作为黑素小体染色剂, 但有时会过染, 夸大黑素小体数量[19]。
纵行黑甲病理分型可分为四型[19]:黑素细胞活跃所致色素沉着;甲下雀斑及雀斑样痣;甲下色素痣;甲下黑色素瘤。Tosti等[20]认为在成人良性纵行黑甲中, 黑素细胞活跃致色素沉着是最常见的类型。但近年来, 我国的一些回顾性研究中并非如此。门月华等[21]回顾了58例良性纵行黑甲患者, 甲母痣27例 (45.8%) , 雀斑样痣、黑素颗粒增多或嗜黑素颗粒增多18例 (30.5%) , 未见明显异常黑素细胞14例 (23.7%) 。董斌等[22]回顾了27例良性纵行黑甲患者, 其中甲母痣17例 (62.9%) ;雀斑样痣、黑素颗粒增多或嗜黑素颗粒增多6例 (22.2%) ;未见明显异常黑素细胞4例 (14.8%) 。以上结果差异性可能与样本量以及国内外组织病理活检指征不同相关。在儿童纵行黑甲患者中, 甲母痣较为常见, 可达48%[23]。
黑素细胞活跃所致色素沉着型:其甲下黑素细胞呈树突状, 数量未增加。由于黑素小体增生活跃, 局部可见噬黑素细胞。
甲下雀斑及雀斑样痣:局部甲基质可见少量至中等量的黑素细胞增殖以及黑素颗粒增多, 在病理切片中, 1 mm间隔内可见大约15~31个黑素细胞[17]。大多黑素细胞为典型的树突样细胞, 亦可发现少量不典型黑素细胞和少量噬黑素细胞。
甲下黑色素痣:大多以交界痣为主, 有时可见复合痣、蓝痣以及Spitz痣[22,24,25], 是儿童黑甲最常见的原因。早期甲下黑色素痣病理表现和雀斑样痣类似, 但黑素细胞体积更大, 染色更深, 而后黑素细胞形成痣细胞巢, 并可以出现在基底层以上的上皮组织中以及甲周皮肤中, 甚至出现在甲板中, 而黑素细胞侵入甲板, 更多见于甲下黑色素瘤。
甲下黑色素瘤:在亚洲, 甲下黑色素瘤占皮肤黑色素瘤的20%左右[26]。但甲下黑色素瘤的诊断比较困难, 早期黑色素瘤组织病理易误诊, 延误病情, 预后不佳。目前的诊断标准包括:色素斑浸润生长, 界限不清;表皮内黑素细胞数量增多 (1 mm间隔内可达39~136个) ;黑素细胞分布不均, 痣细胞巢相互融合;黑素细胞向基底层上部浸润, 进入甲板;异形黑素细胞以及淋巴细胞浸润[17,19]。甲下黑色素瘤和躯体其他部位的黑色素瘤存在一定差异性, 虽然肿瘤的浸润深度可以测量, 但是Breslow量表以及Clark量表并不完全适用甲下黑色素瘤, 待进一步研究。但是黑色素瘤累积甲周皮肤时, Clark量表适用。当Clark量表为V级时, 我们可以认为黑色素瘤已侵犯指 (趾) 骨[1,27]。有些学者在部分黑色素瘤患者活检取下的甲板下发现大小形态不一的上皮细胞, 并在其中找到异形性细胞, 认为对活检取下的甲板行病理检查有助于甲下黑色素瘤的诊断[28]。
根据患者病史、临床表现、皮肤镜以及病原学检查可对纵行黑甲进行鉴别诊断。
甲下出血大多表现为形状不规则的色素斑, 颜色由暗红色至黑色, 甲下色素斑随着指甲生长而向外迁移。色素斑的面积不会扩大亦是甲下出血的一个重要临床特征。皮肤镜下皮损局部可见黑红色的血珠和条纹[2], 而看不到色素沉着;真菌所致黑甲可表现为纵行色素斑, 一般边缘不规则, 着色不均匀, 大多为着色性和非着色性真菌感染伴有甲板不同程度增厚、毁损、颜色改变, 显微镜下真菌检查以及真菌培养结果阳性。
纵行黑甲的治疗需要依据组织病理结果以及患者意愿。由人种或者药物导致的多发性纵行黑甲, 一般建议等待观察。对于一些比较焦虑或者强烈要求手术治疗的患者, 应当事先告知术后可能出现的后果:甲营养不良、纵行黑甲再发。由甲下雀斑样痣、甲下色素痣导致的纵行黑甲有转变为甲下黑色素瘤的风险, 不能仅仅等待观察。外科手术切削治疗可以尽可能地切除皮损以及最小程度破坏甲板, 是甲下雀斑样痣以及甲下色素痣比较好的治疗方案[29]。
对于甲下黑色素瘤, 外科手术治疗应当更加彻底激进, 需要全层扩大切除并植皮。截肢是作为治疗的最终手段, 并应当尽可能地保留肢体功能。
[13]韩晓锋, 张立新, 马琳, 等.儿童纵行黑甲皮肤镜模式分析[J].实用皮肤病学杂志, 2016, 9 (4) :232-235.
[21]门月华, 涂平, 李航, 等.纵行黑甲良恶性鉴别诊断相关因素分析[J].中华皮肤科杂志, 2012, 45 (9) :620-623.
[22]董斌, 刘林蟠, 李广帅, 等.纵行黑甲31例临床回顾性分析[J].中国美容医学, 2012, 21 (5) :812-813.
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