编辑：ddayh.cn
先分享两例临床常见的停药相关病例
病例1： 女性 23岁，2007年确诊克罗恩病，2012年因肠-肠瘘行部分小肠/结肠切除。术后一直使用硫唑嘌呤 50mg qd维持治疗，临床缓解至今。可否停药?
病例2：男性18岁，2016年12月确诊克罗恩病，2017年1月使用英夫利西+硫唑嘌呤，用药至今，临床缓解。可否停药?停英夫利西?停硫唑嘌呤?两者都停?
克罗恩病(Crohn’s Disease, CD)的自然病程分为4类：初始症状严重，之后症状减轻;初始症状轻微，之后症状严重且持续;症状成波浪性，反复发作;症状无规律，且一直处于较严重水平。患者个体差异大，情况复杂。
因此，CD维持治疗常需要回答停药或不停药的问题。如果停药，什么患者停药，什么时候停药，停药后如何监测，停药后复发怎么办?如果不停药，长期用药的不良反应有什么，长期用药的经济成本如何?
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免疫抑制剂停药
1978年lancet发表英国硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA)停药研究，发现停药后复发率升高。试验纳入英国伦敦CD患者，随机双盲对照研究。缓解后6个月入组，随访一年，其中继续使用AZA组24例，使用安慰剂组27例，实验结果表明安慰剂组复发率升高。
2005年的法国GETAID随机对照研究，研究对象为使用AZA维持缓解超过42个月的患者，40例继续使用AZA，43例使用安慰剂。观察终点为18月内临床复发率，结果维持治疗复发率低于停药组。32例复发患者，23例重新使用AZA，21例获得缓解。
1996年Lancet杂志发表的一篇文章，考察了法国克罗恩病患者停用AZA后的复发率，结果发现缓解后维持治疗4年以上停药复发率与继续用药无显著差异。
中山一院AZA停药后复发率的数据为：中位复发时间21个月，停药后1、3、5年复发率分别为30%、68%、85%。停药后复发相关危险因素为肛周病变、停药时生物学指标未正常。疗程小于3年的，停药组的复发率明显高于维持组。
ECCO共识：
1)单用免疫抑制剂停药后存在复发风险，2年与5年复发率分别达到30%与50%-75%。
2)在与病人沟通的前提下，疾病缓解后维持治疗3-4年是合理的选择。
3)与疾病复发有关的预测因素包括生物学指标升高(CD及UC)、肛周病变(CD)、广泛病变(UC)。
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免疫抑制剂联用生物制剂后免疫抑制剂停药
2008年发表于Gastroenterology杂志一项多中心、开放、对照实验，纳入英夫利西(infliximab, IFX)+硫唑嘌呤(AZA)联用6月以上的患者，主要终点为患者需要缩短IFX输注周期或终止IFX治疗的比例，次要终点为IFX血药浓度、安全性及黏膜愈合率。
停药组和对照组的主要研究终点无差异。但停药组CRP水平显著高于对照组，IFX谷浓度显著低于对照组。
免疫抑制剂联用生物制剂后免疫抑制剂减量
2017年发表于Aliment pharmacol ther杂志的一篇研究表明，硫唑嘌呤全量维持缓解的效果与半量相当，优于停用。AZA全量和半量的患者，56周时IFX谷浓度与基线水平没有差异。而AZA停用的患者，56周时IFX谷浓度显著低于基线。
ECCO共识：
1)生物制剂与免疫抑制剂联合治疗超过半年的患者，免疫抑制剂停药后CD复发率并不比继续联合用药高。
2)免疫抑制剂停药时，生物制剂血药浓度高与低复发率有关。
3)联合治疗时免疫抑制剂剂量减半与全量疗效相同。
4)高危或难治患者及生物制剂易失败的患者，联合治疗后不宜停用免疫抑制剂。
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生物制剂停药
2012年发表于Gastroenterology杂志上的STORI研究，是一项多中心前瞻性研究。使用英夫利西单抗与免疫抑制剂联合治疗，联合用药超过一年且临床缓解6个月以上，停用IFX，免疫抑制剂保持原来剂量不变。
结果发现1年复发率44%，2年复发率52%。多元回归分析复发相关危险因素包括男性、无手术史、WBC>6.0、Hb5mg/L、粪钙卫蛋白>300ug/g。参考低危生物学指标：WBC145g/L、CRP
中山一院的数据：97例CD患者使用IFX停药后，47例复发，中位随访时间为29个月，中位复发时间为33个月，停药后1,2,3,5年无复发生存率为79%、55%、48%和33%。
复发相关危险因素为：年龄小于16岁，疾病位置为结肠(L2)或回结肠(L3)，HB低于正常，未达深度缓解。
ECCO共识：
1)深度缓解(临床、内镜及生物学)患者停用抗TNF制剂后复发危险性可能降低。因此，抗TNF制剂只在获得长时间的深度缓解患者停用。
2)如果患者之前需要升级TNF剂量，停药后复发危险性增加。
3)停用抗TNF后使用免疫抑制剂维持治疗减少复发风险。
生物制剂停药后如何监测
监测的指标有FCP(粪钙卫蛋白)和CRP(C-反应蛋白)。
缓解期粪钙卫蛋白预测IBD复发的敏感性为78%，特异性为73%。CD与UC无差异。Anti-TNFs停药后粪钙卫蛋白有预测复发的价值，复发患者粪钙卫蛋白高于缓解患者，FCP升高早于临床及内镜复发。FCP正常预示临床缓解。许多研究表明，粪钙卫蛋白与内镜评分具有显著的相关性。
CRP水平也与内镜评分具有显著的相关性，且CRP升高可以在临床复发前4-6个月出现。
ECCO共识：
1)大多数复发出现在停药后6-12个月，因此停药后一年应严密随访。
2)粪钙卫蛋白升高通常出现在抗TNFα停药后临床复发前数个月内。抗TNFα停药后应严密监测CRP及FCP，需要进一步研究理想的监测频度。
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回顾开始的病例
病例1： 女性 30岁，2007年确诊CD，2012年因肠梗阻性回肠部分切除术。术后一直使用AZA 50mg qd维持治疗，临床缓解至今。
考虑是否停药，应进行临床评估，包括：CDAI、FC/CRP、内镜、CTE/MRE。
如果达到长时间深度缓解，可以考虑停药，并注意监测。如果仅达到内镜缓解，应与患者达成共识，继续用药。如果发生疾病活动，要改变治疗措施。
病例2：男性18岁，2016年12月确诊CD，2017年1月，IFX+AZA用药至今，临床缓解。可否停药?停IFX?停AZA?两者都停?
不应该考虑停药，应该继续联合治疗，每半年评估，联合治疗不少于一年，期间动态调整。
小结：
1. IBD缓解后停药存在复发风险，复发率高低与危险因素相关;
2. 深度缓解(临床、内镜及生物指标)后停药降低复发风险;
3. 联合用药维持治疗，可以降低免疫抑制剂剂量;
4. 停药需充分评估患者的具体情况;
5. CRP及粪钙卫蛋白监测有助于预测早期复发。
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