肝硬化门静脉血栓预防和治疗进展
门静脉
编辑：ddayh.cn
肝硬化门静脉血栓预防和治疗进展
门静脉血栓指门静脉主干及其分支的血栓形成，其评估主要包括血栓的程度（包括部分血栓、完全血栓和纤维条索形成）、血栓的分期（包括急性血栓、慢性血栓和门静脉海绵样变性）和血栓的范围（包括门静脉主干、门静脉左右支、脾静脉或肠系膜上静脉）。门静脉血栓是肝硬化患者的常见并发症，其患病率约为10%-25%，并随着肝硬化严重程度的增加而升高，在代偿期肝硬化患者中，其患病率<1%，在肝移植候选人群中约为8%-25%。门静脉血栓在肝硬化的自然病程中具有重要意义，而且阻塞性门静脉血栓可以作为失代偿期肝硬化的重要标志。门静脉血栓的形成可加重门静脉高压症，导致曲张静脉出血、难治性腹水，甚至排除肝移植手术机会，并最终影响患者的预后及生存。门静脉血流速度降低和最大的侧支血管血流量增加是肝硬化门静脉血栓发生的2个主要的局部危险因素，其他的局部危险因素包括门静脉血管内皮的损伤和炎性反应。全身性的危险因素包括凝血因子V的Leiden突变，凝血酶原G20210A突变，亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T突变，抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物阳性，纤溶活性降低等。Qi等的Meta分析表明，抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的降低与肝硬化门静脉血栓的发生可能无关，随后的病例对照研究亦证实了这一结论。关于肝硬化门静脉血栓的预防和治疗，目前的研究还相对较少且存在争议。而且最新的门静脉血栓的诊治指南并没有为肝硬化门静脉血栓的防治提供明确的建议。现通过回顾文献对肝硬化门静脉血栓的预防和治疗方面的最新进展做一综述。一、肝硬化门静脉血栓的预防多个病例对照研究表明肝硬化患者静脉血栓形成（下肢深静脉血栓和肺栓塞）的风险显著提高。同时，体外实验表明肝硬化患者处于高凝状态。有研究表明，肝硬化深静脉血栓的患者采用预防性抗凝治疗是安全有效的，并未增加胃肠道出血的风险。这些证据为肝硬化门静脉血栓的预防性抗凝治疗提供了理论上的支持。最近，意大利一项随机对照研究表明，依诺肝素可以有效预防肝硬化门静脉血栓的发生，同时可以降低肝硬化失代偿的发生率，并提高总体生存率。但目前仍有许多尚未解决的问题需要大样本的双盲随机对照研究证实，如预防性抗凝治疗的适宜人群，抗凝药物、剂量的选择，以及预防性抗凝治疗的疗程等。二、肝硬化门静脉血栓的治疗目前，肝硬化门静脉血栓的治疗方法主要包括抗凝，经领静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）和溶栓等。1. 抗凝治疗：肝硬化通常被认为是一种出血性疾病，抗凝治疗一直被认为是肝硬化患者的禁忌证，但越来越多的证据表明肝硬化门静脉血栓的抗凝治疗是安全有效的。通常在抗凝治疗应用之前，要对高危静脉曲张患者或急性静脉曲张患者行内镜套扎以降低曲张静脉破裂出血的风险。抗凝治疗可以使42%-100%的患者获得再通，同时抗凝相关的不良反应非常轻微或没有。接受抗凝治疗的门静脉血栓患者大部分为门静脉部分血栓，少部分为完全血栓，几乎没有门静脉海绵样变性的患者。目前，印度一项比较醋硝香豆醇（维生素K拮抗剂）和安慰剂治疗肝硬化门静脉血栓的双盲随机对照研究巳经在临床试验网站上注册，注册号为（NCT01631877）。肝硬化门静脉血栓的抗凝治疗仍有许多尚未解决的问题需要进一步的研究探索。首先，肝硬化门静脉血栓诊断后抗凝治疗的时间窗。Delgado等和Senzolo等的研究表明肝硬化门静脉血栓诊断后越早开始抗凝，则门静脉血检的再通率也越高。但对于最佳的时间窗尚无共识，不同的研究有不同的时间窗，这可能也与血栓诊断时门静脉血栓的分期、分级和范围有关。其次，肝硬化门静脉血栓抗凝治疗的适应证尚不明确。有30%-50%的部分性肝硬化门静脉血栓能够获得自发性再通，但哪些患者能够获得自发性再通尚不清楚，且另有部分血栓患者如果不及时干预，可能会有恶化的风险，所以仍需要进一步大样本的研究来证实。此外，抗凝治疗对于肝硬化部分性门静脉血栓和完全性门静脉血栓的疗效仍有争论。Francoz等的研究表明抗凝治疗对完全性门静脉血栓可能无效，而Senzolo等的研究表明部分性门静脉血栓和完全性门静脉血栓的再通率并无显著差别。最后，抗凝药物的选择、剂量和用药时间。低相对分子质量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）和维生素K拮抗剂（vitaminKantagonist，VKA）是最主要的两类抗凝药物。LMWH需要长期皮下注射，这就有可能降低患者的依从性，而VKA是口服抗凝药，适合长期服用。服用VKA时需要监测INR，并调节药物剂量使患者的INR维持在2-3之间。关于肝硬化抗凝药物的治疗剂量目前尚无统一的意见，有专家建议可以参照下肢深静脉血栓的处理方案。抗凝治疗的持续时间或许与是否存在易栓症及肝硬化门静脉血栓的分期、治疗反应有关。对于存在易栓症的患者，如果抗凝治疗安全可行，或许要终生服药，而对于没有易栓症的近期血栓患者，有些专家建议进行3-6个月的抗凝治疗，对于治疗有反应的患者，应该延长治疗时间以达到完全再通，对于没有反应的患者，应该停止抗凝治疗或转行其他治疗。2. TIPS治疗：TIPS可以应用血管内介入技术（球囊血管成形术、血栓抽吸术、局部溶栓等）开通受阻的门静脉血流通道，同时植入支架建立门腔静脉分流道，有效地降低门体静脉压力梯度，以达到治疗肝硬化门静脉高压并发症的作用。此外，门腔分流道建立后，门静脉血流速度显著增加，不仅可以预防血栓再形成，并可能通过“血流冲刷效应”使巳形成的血栓程度减轻。Han等研究表明，常规TIPS或经肝（脾）穿刺开通门静脉再联合TIPS治疗伴或不伴门静脉海绵样变性的门静脉血栓是一种安全、有效的方法。其中，开通门静脉并维持其血流回流通畅是门静脉血栓治疗的关键。经皮肝穿刺、经皮脾穿刺和（或）经颈内静脉途径是处理门静脉可供选择的途後。当上述途径失败时，也可选择较大的海绵样侧支血管建立TIPS分流道。目前，约有50余篇文献报道了500多例门静脉血栓患者接受了TIPS治疗，这些患者的血栓程度通常较重，阻塞程度通常在一半以上或完全阻塞门静脉管腔。TIPS治疗肝硬化门静脉血栓的技术成功率约为67%-100%，TIPS成功后门静脉的再通率高达80%。此外，肝硬化门静脉血栓患者TIPS手术相关的并发症相对较少（<15%），支架功能障碍和肝性脑病的发生率分别为8%-33%和<50%。近年来，覆膜支架的使用进一步降低了支架功能障碍的发生。关于TIPS和抗凝治疗在肝硬化门静脉血栓中的地位，目前指南中并无明确推荐。第四军医大学西京消化病医院正在进行一项随机对照试验（NCT01326949），拟比较肝硬化门静脉血栓患者接受覆膜支架TIPS及内镜联合药物（非选择性p受体阻滞剂和抗凝）治疗的安全性和有效性。此外，对于抗凝治疗无效或抗凝后仍有进展的肝硬化门静脉血栓患者，也应行TIPS治疗。临床上常发现肝硬化部分血栓的患者经正规抗凝治疗后血栓仍进展甚至完全阻塞或机化条索化，并加重上消化道出血、腹水及肝功能损害，此时TIPS的技术难度大大增加，甚至巳无法施行TIPS，而导致患者死亡。因此如何准确判断和筛选不适合抗凝治疗的患者并及时转行TIPS也是一个重要的问题。但目前这方面的研究还比较少。3. 溶栓治疗：尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinanttissueplasminogenactivator，n-PA）是最常用的2种溶栓剂。溶栓方式主要有局部溶栓和全身溶栓。局部溶栓通常有2种方式，即经肠系膜上动脉的间接途径和经皮经肝或经颈内静脉的直接途径，使溶栓剂到达门静脉部位。肝硬化门静脉血栓溶栓治疗的文献还比较少。DeSantis等的研究表明全身溶栓对肝硬化近期门静脉血栓是安全有效的，但此研究样本量较小，仍需要大样本的研究来证实溶栓治疗的安全性和有效性。此外，溶栓剂的选择、给药方式和剂量等问题也需要进一步的研究来探索。4. 不同治疗方法的结合：以上每种方法都有其各自的特点及适用范围，而一种方法的不同方式之间及不同方法之间经常需要联合使用，如短期静脉滴注肝素后长期维持口服抗凝剂、经皮穿刺至门静脉血栓部位联合溶栓与球囊扩张等方法。三、结语综上所述，目前有关肝硬化门静脉血栓治疗方面的文献还相对较少，而且尚没有前瞻性的随机对照研究的报道。所以肝硬化门静脉血栓的防治不应局限在目前文献中所提供的证据，而且每一种治疗方法均有利有弊，应根据患者不同的临床特点采用个性化的治疗方案。对于急性或亚急性门静脉血栓的患者，多主张使用抗凝和溶栓疗法，并通过超声、CT密切监测血栓的变化。对于慢性门静脉血栓，应根据血栓及门静脉高压程度选择不同的疗法，如为部分血栓，可先行抗凝和溶栓治疗，并通过超声、CT密切监测血栓的变化，必要时行其他治疗，如出现静脉曲张出血时可行内镜套扎或TIPS。出现下列情况时应尽早施行TIPS：①经过一段时间的抗凝或溶栓治疗后血栓无明显变化或进展；②完全血栓伴或不伴海绵样变性；③伴有反复静脉曲张出血或顽固性腹水。今后的研究如能找到肝硬化门静脉血栓发生发展的特异性标志物，并最终筛选出高危患者，便可采取合理的方法预防门静脉血栓的发生和进展，并有可能预防其并发症的发生！