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述评|从形态学根治到生物学获益：胰腺癌治疗的抉择与思考——苗毅 陆子鹏 涂敏

中华消化外科杂志

胰腺癌恶性程度高，历经百余年的外科治疗、联合药物治疗、新辅助治疗仍未能从根本改善患者预后。传统模式下，外科医师更关注疾病形态学治疗。然而，胰腺癌生物学行为才最终决定患者长期生存。外科医师需改变既往对胰腺癌的认识和理解，在生物学行为指导下追求肿瘤根治性切除。组学研究、人工智能和下一代转化医学平台将进一步促进临床医师认识和治疗胰腺癌这一顽固恶性肿瘤。

胰腺；肿瘤；形态学；生物学

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胰腺导管腺癌恶性程度极高，近100年来，基于形态学层面的手术切除仍是其主要治疗手段［1］。随着技术进步，外科手术几乎已达到极致，包括扩大切除、广泛清扫、血管裸化甚至切除重建。但过去40年间，胰腺癌患者生存率并未获得有效改善，5年生存率仍徘徊于3%～5%［2-3］。形态学的肿瘤根治并未实现外科医师期待的生物学获益。现代肿瘤生物学提示：胰腺癌是一种系统性疾病，用局部手段达到肿瘤根治往往是困难的。随着多学科团队综合诊断与治疗模式的盛行，外科学传统地位受到挑战。如何从生物学角度重新认识胰腺癌这一顽固的恶性肿瘤，而非仅仅停留在朴素形态学层面的理解，或许是改善治疗效果的关键和未来方向。如何合理应用外科治疗手段，真正使患者生存获益?笔者总结近年来本领域最新研究进展，结合自身临床经验，从形态学和生物学角度探讨该问题，供同道参考。

1? 基于形态学的胰腺癌可切除性评估

1.1? 可切除性的定义

“肿瘤可切除性”是概念相对模糊的功能性定义，由肿瘤体积、血管侵犯、远处转移、生物学行为，患者状况，外科技术条件、术者临床能力及主观意愿等因素共同决定。因此，肿瘤不可切除大致包括两种情况：(1)技术性不可切除。由于病变本身导致的技术性障碍，其切除难度超过了现有外科技术水平，或因手术条件、术者能力局限所致。(2)生物性不可切除。由于肿瘤远处转移、局部进展或生物学行为不良，手术切除本身不能为患者带来生存获益，尽管不存在上述外科技术性障碍。

目前胰腺癌治疗策略的制订均是基于术前形态学评估，包括影像学检查，从而判断肿瘤可切除几率，已形成一系列指南，指导临床决策。这一实践源于20世纪末研究者对术前影像学检查评估与术中判断可切除性的相关性分析结果［4-5］。目前，所有关于胰腺癌可切除性的定义，包括最新的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，均可归于上述体系［6-9］。

1.2? 对现行可切除性评估体系的思考

事实上，胰腺癌可切除性评估分为术前和术中两部分，由于方式不同，可能造成结果偏差。术前影像学检查不能完全准确显示血管受侵犯情况，诊断不足与诊断过度同时存在［10-14］。目前很多指南将胰腺癌包绕动脉>180°作为不可切除标准，然而相当部分该类患者术中被证实是技术可切除的，并达到生物学获益［15］。究竟由谁，以什么方式来判断肿瘤可切除性，是外科医师需要思考的问题。胰腺癌可切除性是外科专业属性很强的定义，理应由胰腺外科主导的多学科团队综合评估，而非仅由非外科专业决定外科主导的事件。对胰腺癌可切除性的错误判断将导致原本可通过手术切除获益的患者失去根治机会，也会误导对新辅助治疗效果的客观评价。

现行基于形态学的胰腺癌可切除性评估，不能准确反映技术可切除性，亦不能准确判断生物可切除性。术前影像学检查不能准确显示胰腺外转移灶，CT检查对胰腺癌转移灶诊断整体准确率仅为85.6%，尤其是检查间隔时间>30 d时，准确率显著降低，阴性预测值仅为72.6%［16］。胰腺癌微转移多发，且在早期即可发生。已有研究结果显示：胰腺癌患者淋巴结、肝脏和骨髓微转移发生率分别为29%～78%、15%～71%和52%［17-21］。

2? 胰腺癌的形态学根治与生物学获益

2.1? 手术范围扩大与患者获益

外科医师更易被胰腺癌形态学特征感染，产生外科干预的冲动，并从形态学结果中获得满足。自20世纪80年代开始，不满足于标准胰腺癌根治术的外科医师开展了扩大淋巴结清扫术的临床研究。外科医师应认识到：盲目扩大手术范围并不能改善患者预后，追求手术视觉效果和满足术者“功能性兴趣”不应是终极目标。至2000年左右，日本和美国的临床研究结果均提示：扩大淋巴结清扫术不能改善患者生存预后，反而增加并发症［22-25］。目前，对胰腺癌行标准而非扩大淋巴结清扫术已成为学术界共识。外科医师追求的形态学根治从标准切除，到扩大根治，最后又依据患者生物学获益回归标准切除［26］。

切除并不意味着根治，局限性胰腺癌患者行手术切除联合术后辅助治疗的生存时间仅为20～24个月，多数患者术后早期即发生肿瘤复发、转移［27-28］。即使对局限性胰腺癌患者，单凭手术技巧改善患者预后的空间已基本消失。过去数十年间，胰腺外科手术技术日臻成熟，胰腺癌患者生存率依旧未能显著改善［29-30］。鉴于此，目前胰腺癌诊断与治疗突破重心在于寻求早期诊断方法与策略，以及研发出可使患者生物学获益的全身治疗方法，如化疗、免疫治疗、靶向药物治疗等［1］。

此外，国内外手术切除后胰腺癌患者生存率差异显著。欧美国家大型胰腺中心术后经综合辅助治疗胰腺癌患者5年生存率已达25%；尽管我国部分胰腺中心也获得了近似疗效，但总体5年生存率仍不容乐观［1,31-32］。目前国内胰腺外科手术技巧和经验并不落后，导致与国外胰腺癌诊断与治疗水平差距应更多归咎于疾病综合诊断与治疗及管理水平的相对落后。因此，如何建设良好的专病诊断与治疗体系以提高胰腺癌综合诊断与治疗水平同样是我国胰腺疾病专家的重要课题。

2.2? 新辅助化疗的启示

目前，胰腺癌新辅助治疗大行其道。FOLFIRINOX方案被认为疗效显著。Meta分析结果显示：采用FOLFIRINOX方案行新辅助化疗后胰腺癌手术切除率为43.0%，R0切除率为39.4%［33］。在部分患者中，新辅助治疗后胰腺癌病灶体积显著缩小，原发灶临床完全缓解率和病理学完全缓解率分别为15%和5%，同时，神经侵犯和淋巴结转移也得以控制［14,34］。经新辅助治疗的胰腺癌患者若能达到R0或R1切除，预后可显著改善［33-35］。德国海德堡大学附属医院的单中心研究结果显示：即使FOLFIRINOX方案新辅助化疗+手术治疗组中38.2%的胰腺癌患者为Ⅳ期，其中位生存时间仍能达16个月［35］。

然而，临床医师应清楚认识到：胰腺癌为非化疗敏感性肿瘤。胰腺癌新辅助化疗获得的“惊人”效果，在既往数十年的辅助化疗临床实践中并未观察到，这值得思考与分析。新辅助化疗和辅助化疗仅为治疗时机不同，分别在术前和术后。新辅助化疗期间对患者的再筛选是必须考虑的因素。甚至有学者认为：新辅助化疗只是筛选患者的工具。事实上，新辅助治疗可能牺牲原本可通过直接手术获得R0或R1切除，或胰腺癌仅在局部进展但对系统治疗不敏感患者的利益［36］。鉴于术前影像学检查的局限性，以及胰腺癌的非化疗敏感性，可以预见，该类患者不占少数。

“他山之石，可以攻玉”，当胰腺外科同道在新辅助化疗患者术中探查发现胰腺癌肝转移灶消失殆尽，术后病理学检查切片上找不到肿瘤细胞而欢欣雀跃时，也许应该抬头回望乳腺外科同道在过去数十年里取得的经验和启示：新辅助化疗导致的病理学完全缓解并非能完全转化为乳腺癌患者生存获益。NSABP-B27研究结果显示：AC方案(阿霉素+环磷酰胺)基础上联合应用多西他赛的新辅助化疗，使乳腺癌患者病理学完全缓解率升高至单用AC方案的2倍多；但两组患者生存时间比较，差异并无统计学意义［37-38］。病理学完全缓解与患者生存时间的关系和乳腺癌亚型相关。在Luminal A型和B型的人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者中，病理学完全缓解与生存时间无相关性［39］。因此，外科医师应更审慎地对待胰腺癌新辅助治疗过程中形态学的“肿瘤退缩”，包括临床和病理学缓解。可以预见，在更为有效的药物问世前，胰腺癌新辅助治疗效果的提升空间有限。

3? 如何促进胰腺癌形态学根治向生物学获益转化

3.1? 胰腺癌生物学行为预测

新辅助治疗绝非精准治疗的终极方式，仅是过渡策略，其意义更多在于通过药物筛选患者。通过大规模基因测序，建立分子分型，从而预测肿瘤生物学行为被认为可能改善胰腺癌治疗效果［40］。研究者在该领域初步探索发现了基于基因表达聚类的胰腺癌分子分型，且其与肿瘤生物学行为有一定相关性［41-44］。然而，如何建立胰腺癌临床表现与基因型的精确因果关联是一项巨大挑战，尤其是对胰腺癌这一基因突变事件尤为复杂的恶性肿瘤［45］。胰腺癌尚缺乏乳腺癌中可有益指导治疗决策的“完美”分子分型；同样，胰腺癌也缺少类似于非小细胞肺癌的显著靶向基因突变。胰腺癌所有基因突变事件中，具有潜在靶向药物治疗价值的仅占约24%，大部分均在研究验证阶段［40］ 。

已有研究结果显示：胰腺癌组织中Runx3蛋白阴性、Dpc4蛋白阳性是患者预后良好的生物学标志物，Dpc4蛋白阴性与肿瘤远处转移而非局部复发相关［46-47］。有学者提出：可基于胰腺癌组织中Runx3和Dpc4蛋白表达水平，指导系统治疗或手术优先决策［48］。其他可能预测胰腺癌患者预后的生物学标志物包括：血清CA19-9水平、组织中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白表达水平等［49-51］。预测胰腺癌药物治疗反应的生物学标志物包括：人类核苷酸平衡转运体1表达水平与吉西他滨敏感性，BRCA1/2突变情况与铂类药物和多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂反应性，血清CA19-9水平动态变化与治疗反应等［41,52-53］。

3.2? 基于胰腺癌生物学行为指导形态学根治

形态学根治不代表生存获益，但真正意义上的R0切除仍是影响胰腺癌患者预后的最重要因素。换言之，真正的形态学根治是胰腺癌患者生存获益的必要条件［1］。在系统治疗基础上，综合应用动脉优先入路、联合脏器切除、三角区清扫技术以实现真正的R0切除，将是现代胰腺外科的基本要求［54-58］。德国海德堡大学附属医院的经验显示：在行新辅助治疗前提下，R0切除将是患者长期生存获益的关键因素［35,59］。外科医师应在胰腺癌患者全程管理中，时刻寻找安全可行的R0切除机会。

血管侵犯并非一定代表胰腺癌生物学行为不良。已有研究结果显示：联合动脉切除胰腺癌患者的淋巴结和骨髓微转移负荷并未增加，预后也未见更差［60］。对行胰体尾切除术患者的多因素分析结果显示：淋巴结转移和R1切除，而非脾动脉受侵犯是预后不良的独立危险因素［61］。因此，胰腺癌动脉受侵犯，不同于神经侵犯、多发淋巴结转移、肿瘤分化程度低等预后不良因素，更可能仅是由于肿瘤原发部位特殊，而非肿瘤恶性程度高［60,62］。

对仅表现为局部事件的胰腺癌，即便动脉受侵犯，手术优先策略依然可选。笔者团队成功将动脉鞘剥除技术选择性应用于Ⅲ期胰腺癌患者，与Ⅰ、Ⅱ期胰腺癌患者比较，中位总体生存时间差异无统计学意义，均可达550 d左右［15］。对复发时间>9个月，且仅表现为局部事件的胰腺癌，笔者团队仍考虑行手术切除，因该类肿瘤生物学行为较好［63］。

3.3? 未来研究方向

基础研究领域中突破性的发现往往可能改变人类对疾病的基本认识，并可能从根本上改变治疗策略。近期研究结果显示：染色体碎裂在胰腺癌发生、发展过程中具有重要意义［64］。染色体碎裂是一项遗传性灾难事件，可导致数千次染色体重排，重排常发生于一个或几个染色体［65］。已有研究结果显示：≥65%的胰腺癌表现出染色体碎裂事件证据；该类肿瘤不遵循研究者既往所认识的基因突变逐步累积模型演变规律，与肿瘤迅速进展和极差的预后相关，治疗策略上可能有特殊指征和选择［64］。

组学研究加深了临床医师对胰腺癌这类具有复杂分子事件疾病的认识和理解，提供了潜在分子靶向治疗靶点。然而，有效转化应用仍有待于精妙设计的转化研究和临床试验的开展［40］。此外，表观遗传组学、蛋白组学指导下的胰腺癌精准治疗也是新兴而具有潜在价值的领域［66-67］。

人工智能在医疗领域的应用方兴未艾，尤其是在影像学、病理学等形态辨识领域已能部分超越人类［68-69］。未来人工智能在医疗领域的应用更多是为临床医师提供决策依据，而非代替临床医师进行决策［70］。结合来自于患者生活习惯、基因测序工程、临床研究大数据，人工智能在胰腺癌发生发展机制探索、生物学行为预测、精准治疗等方面将起重要作用［70］。

未来有效转化医学研究平台的建立将为胰腺癌治疗带来新的机遇，研究者需有机整合基础研究新发现、临床前验证和临床试验。目前英国和美国分别建立的“PRECISION-Panc”和“PRECISION-Promise”是该领域的代表。研究者试图通过类似平台，将临床前药物验证、个体化治疗和临床试验策略有机结合，以期实现基础、临床前研究向临床治疗的快速转化［40］。

4? 结语

胰腺癌治疗仍是一项世界性难题。从胰十二指肠切除术首次治疗胰头癌开始，临床医师历经近百年探索，实现了胰腺癌形态学根治，为生物学获益奠定了基础。目前，全世界正在努力寻求将胰腺癌形态学根治转化为患者生存获益的途径，毫无疑问，这将是更为艰难的过程，而外科医师仍扮演着不可或缺的重要角色。外科医师应具有更宽广的专业视野，以及符合现代肿瘤生物学的治疗理念；应具有获取、评估、产生循证医学证据的能力，更为重要的是坚持现代、精准、果敢的外科治疗理念。唯有如此，方能为患者带来最终获益。

参考文献略

苗毅,陆子鹏,涂敏.从形态学根治到生物学获益：胰腺癌治疗的抉择与思考［J］.中华消化外科杂志,2018,17(7):653-658. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.07.003.

Miao Yi, Lu Zipeng, Tu Min. From morphological resection to biological benefits: decision and reflection in the treatment of pancreatic adenocarcinoma［J］. Chin J Dig Surg,2018,17(7):653-658. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.07.003.