健康知识库

胆囊癌为起源于胆囊及胆囊管的恶性肿瘤。该肿瘤通常起病隐匿，进展迅速，大部分病人在确诊时已为中晚期。故虽胆囊癌的总体发病率并不高，但恶性程度极高，患者的长期生存率甚至不如胰腺癌。手术长久以来一直是可能根治胆囊癌的唯一有效手段。手术方式的选择有赖于术前精确的评估及分期，而术后的辅助治疗也已被证明可改善胆囊癌的预后^［1］。故规范化的术前评估、合理的手术方式及个体化的术后辅助治疗是提高胆囊癌治疗效果的关键。

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美国国家癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）出版的恶性肿瘤临床指南依托最新循证医学证据，强调多学科协作，已成为指导临床肿瘤诊治的重要参考。最新出炉的2016年第一版NCCN胆囊癌指南较2015年的版本做了部分修订。该指南的更新主要有：（1）更加强调多学科联合诊治的重要性。（2）强调检测血清癌胚抗原（CEA）及CA19-9水平仅为提供基线临床数据，并不能用于诊断肿瘤。（3）对于胆囊癌伴黄疸的病例，推荐常规行肝外胆管切除。（4）对于胆囊癌术后的随访策略更加明确。推荐术后前两年每6月复查影像学检查，此后每年复查1次，至术后5年。并首次提出血清CEA及CA19-9检测可作为术后常规随访项目。本文将以最新NCCN指南为基础，系统阐述当前胆囊癌的综合诊治策略。

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1.?????胆囊癌的分期系统及评估策略

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（1）??胆囊癌的分期系统

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准确的分期是指导胆囊癌治疗的关键。美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）TNM分期为目前应用最广泛的分期系统，下文将详细阐述。其他尚有日本胆道外科学会（Japanese Society of Biliary Surgery, JSBS）分期及欧洲的Nevin分期系统，前者主要为日本学者所用，后者因年代过于久远，目前已经被学术界弃用。

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2010年发表的第7版AJCC TNM分期为目前该分期系统的最新版本^[2]。相较于第6版，第7版的改变主要包括：（1）胆囊管癌被归入胆囊癌。（2）淋巴结被分为两站。其中，临近胆囊的胆囊管淋巴结、肝门部淋巴结、胆总管、肝动脉、门静脉旁淋巴结被归为N1；而其他区域淋巴结如腹腔干、腹主动脉、下腔静脉及肠系膜上动脉周围淋巴结被归为N2。N2淋巴结转移为远处转移（IV期）。（3）在判断胆囊癌的手术可切除性及预后上更加精确。（4）T4期肿瘤由III期移至IVA期。简要来讲，Ia期指肿瘤局限于黏膜层，Ib期肿瘤侵犯至肌层；II期肿瘤穿破肌层侵犯至肌肉周围结缔组织，但未突破浆膜；III期则指肿瘤直接侵犯肝脏和／或一个周围其他脏器，或伴有N1淋巴结转移；最后，IV期指肿瘤局部浸润明显（门静脉／肝动脉主干受累或侵犯两个除肝脏外的脏器）或存在远处转移（远处脏器转移或N2淋巴结转移）。可以说，经过不断的改进与修订，目前的第7版AJCC TNM分期系统具有充足的循证医学依据，能够较为准确地指导治疗与评估预后。MSKCC医学中心总结分析该中心过去10年诊治的435例胆囊癌发现I-III期胆囊癌的中位生存时间为12.9个月，而IV期肿瘤仅为5.8个月，故AJCC TNM分期与预后显著相关^［3］。

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（2）??可切除性评估

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胆囊癌因其解剖位置特殊，较易侵犯临近肝组织及肝门部血管、胆管，故规范的术前评估应包括超声检查（含脏器声学造影）、肺部CT平扫、腹部CT增强扫描、磁共振增强扫描等以准确判断肿瘤的可切除性。PET－CT在胆囊癌中的价值尚无定论，部分回顾性分析提示PET－CT可协助评估肿瘤的局部浸润范围及是否存在全身转移，可避免部分可切除病例的术前分期过低^［4，5］。鉴于胆囊癌容易播散转移的生物学特性，对术前已存在腹腔广泛转移的病例行诊断性腹腔镜探查术可避免不必要的开腹手术。NCCN指南在胆囊癌的术前评估章节虽有提到但并未明确该术的应用指征。Agarwal等人近期发表了一项囊括409例胆囊癌的前瞻性研究，所有病例均行诊断性腹腔镜探查，其中23.2%的病例在探查中发现腹腔弥漫转移而无法根治切除，腹腔镜探查的准确度约55.9%^［6］。笔者认为，对于瘤体较大、局部浸润明显、血清CEA或CA19-9显著升高的胆囊癌病人可考虑行诊断性腹腔镜探查以避免不必要的开腹手术。

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2.?????胆囊癌的手术治疗

（1）???手术切除范围

首先必须强调，胆囊癌根治性手术的目的为实现R0切除（切缘阴性），切缘阳性（镜下或肉眼）为影响胆囊癌术后生存的重要因素。故手术切除范围需根据肿瘤的分期及术中探查所见而定，力争达到R0切除。

T1a胆囊癌仅需切除胆囊即可达到根治的目的，而II期及以上的病例需行胆囊切除合并肝脏部分切除以达到根治，这已成为学术界的共识。然而对于T1b胆囊癌是否需联合肝脏部分切除目前尚存在争议。既往研究提示切缘阴性的单纯胆囊切除对T1b胆囊癌已足够^［7］,?但近年来越来越多的研究显示T1b胆囊癌行联合肝脏部分切除可显著提高患者的生存率^［8，9］，故胆囊切除联合肝脏部分切除已渐渐成为T1b胆囊癌根治的标准术式。最新的NCCN指南也体现了这一点，指南建议所有T1b及以上的胆囊癌常规行胆囊切除联合肝脏部分切除及区域淋巴结清扫。

对于T1b及以上的胆囊癌而言，为达到阴性切缘，肝脏的切除范围可选择：距胆囊床2－3cm的肝脏楔形切除，肝IVB及V段切除，或右半肝甚至右三叶切除。若估计残肝的体积过小，可考虑术前行门静脉栓塞（PVE）以促进残肝再生。但部分研究发现，PVE对胆囊癌的效果要远远劣于胆管细胞癌。PVE在胆囊癌中的失败率约32%，而在胆管癌中仅12%^［10］。另一研究发现约43.2%的胆囊癌患者在PVE后残肝体积仍无法耐受手术，而肝门部胆管癌的这一比例仅为17.3%^［11］。具体原因尚不得而知。对于部分侵犯胆囊管、肝总管或胆总管的病例，为了获得阴性切缘可能需要联合肝外胆管切除。部分学者甚至提出常规联合肝外胆管切除^［12］，但NCCN指南并不推荐在胆囊癌根治手术中常规行肝外胆管切除，研究表明这不仅增加并发症的发生率且并不能改善患者术后的总体生存率^［13］。

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（2）???扩大切除的意义

局部进展期特别是IV期胆囊癌行扩大切除的意义一直存在较大争议。一些较为激进的外科医生尝试联合周围脏器切除、血管切除重建以达到根治的目的。Dixon等人报道联合多脏器切除的胆囊癌病例中位生存期17个月，围手术期死亡率仅2%，提示扩大切除是安全的，且可能改善患者生存^［14］。近期Yamamoto等人同样发现肝切除联合胰十二指肠切除虽然会增加术后并发症的发生率，但并不增加围手术期死亡率，而且总体生存时间明显优于非手术组^［15］。但必须要强调的是，扩大切除术后获得长期生存的病例通常不伴有N2淋巴结转移^［16］，故对术前评估高度怀疑N2淋巴结转移的病例行扩大切除的意义不大。报道称扩大切除术的围手术期死亡率及5年生存率分别约10–15％及12–19 %^［17］。结合术后辅助治疗可能是改善扩大切除术后胆囊癌患者生存的重要途径。研究称扩大切除结合辅助放化疗较单纯胆囊切除可明显提高患者的5年生存率（57%对27%）^［18］。

（3）???淋巴结清扫的问题

淋巴结转移为影响胆囊癌预后的重要因素。T1a胆囊癌的淋巴结转移率极低（<2.5%^[19]），不需任何形式的淋巴结清扫。对于T1b胆囊癌目前NCCN指南推荐常规行淋巴结清扫，因T1b肿瘤的淋巴结转移率可达15%^［19］。就II期及以上的胆囊癌手术而言，彻底清扫肝十二指肠韧带淋巴结是达到根治标准的必要条件。而肝十二指肠韧带以外的淋巴结转移提示不良预后，即使清扫区域扩大至该范围也徒劳无益^［20］。前文提到，AJCC第7版分期相较于第6版的一大改变是将其他区域淋巴结如腹腔干、腹主动脉、下腔静脉及肠系膜上动脉周围淋巴结归为N2。而N2淋巴结转移被视为远处转移（IV期），等同于腹腔种植转移。故目前扩大淋巴结清扫（清扫范围超过肝十二指肠韧带）的目的主要是为了准确分期，而并非为改善术后生存。近年来AJCC的淋巴结分期系统也受到了越来越多的挑战，较多的证据表明术中清扫的阳性淋巴结数目或比例（LNR）相较于N2淋巴结转移更能准确判断预后^{［21, 22］}，故淋巴结分期中纳入阳性淋巴结数目或比例可能更优。更新版的AJCC分期系统会不会做出相应的改变我们拭目以待。术中清扫的最低淋巴结数目目前尚未明确，部分学者认为清扫8枚以上的淋巴结才具有诊断价值^{［22, 23］}。当然，淋巴结转移本身比清扫的淋巴结数目更有意义。

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（4）???偶然发现胆囊癌的处理

????必须指出，多数胆囊癌为术中或术后病理检查偶然发现。对于偶然发现胆囊癌的处理NCCN指南的建议分成两部分。（1）术中偶然发现的胆囊癌：NCCN指南建议行标准的胆囊癌根治术（胆囊切除，肝IV、V段切除，及肝门淋巴结清扫），若术者经验不足应中止手术，并推荐病人至较大的医学中心接受再次手术。应避免术中活检以防止肿瘤播散。（2）术后病理报告提示胆囊癌：根据最新NCCN指南，T1a胆囊癌无需再次手术，建议定期观察随访；而T1b及以上的肿瘤建议首先完善CT／MRI检查，必要时腹腔镜探查以明确肿瘤的可切除性。若评估肿瘤可根治性切除，应今早行胆囊癌根治性切除术（肝脏部分切除联合区域淋巴结清扫，必要时行肝外胆管切除）。

3.?????胆囊癌的辅助治疗

术后辅助治疗对胆囊癌的意义目前尚不明确。部分研究提示辅助化疗或放化疗可改善患者的总体生存率^［24-26］，但这些研究均为回顾性分析，并且数据往往同时包含其他胆系恶性肿瘤。目前尚无大样本前瞻性研究提示新辅助或辅助治疗可改善可切除胆囊癌患者的生存^［27］。现在正在进行的两项III期前瞻性临床随机对照研究有望阐明辅助治疗的意义。其中，来自英国的研究（编号：NCT00363584）采用卡培他滨作为辅助化疗药物；另一项来自法国的研究（编号：NCT01313377）则选用吉西他滨联合奥沙利铂。对于II期及以上的胆囊癌，目前的NCCN指南推荐以氟尿嘧啶为基础的化疗结合放疗作为胆囊癌术后的标准辅助治疗方案。

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4.?????展望

NCCN指南的推出与不断更新，标志着恶性肿瘤的诊治由“经验医学”进入“循证医学”时代。但同时需要指出的是，指南为我们提供的规范化诊治流程不应成为临床实践的桎梏，以指南为基础的个体化综合诊疗才是胆囊癌诊治的核心要素。具体来讲，准确的可切除性评估和分期是规范治疗的前提；根据不同肿瘤分期制定不同的手术方式是胆囊癌治疗的关键；个体化的辅助治疗方案是保障胆囊癌治疗效果的重要组成部分。唯有做到这些，胆囊癌的诊治才能更上一个台阶，才能使更多的患者获益。